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ISBN 84-605-6727-3 y ISBN 84-95095-58-0
¿HAY ALGO NUEVO EN DOPAJE?
Guía Farmacológica de los productos dopantes.
Hay diversos sistemas de neurotransmisores químicos en el organismo. Cualquier sustancia farmacológicamente activa tendrá que interaccionar forzosamente sobre alguno de ellos.
La SUSTANCIA IDEAL COMO AGENTE DOPANTE
Sería aquella sustancia que cumpliese las siguientes características:
a) Ser difícil de detectar.
b) Que sea termolábil, por lo que no podría emplearse para su detección las técnicas de Cromatografía Gaseosa, pues por la pirolisis resultante, se destruiría. Hoy por hoy la mejor técnica de detección es la CG_MS (cromatografía de gases asociada a espectrometría de masas).
c) Que no siga la Ley de Hooke. Por lo tanto, no podríamos usar la Espectrometría IR (infrarroja) para su detección.
d) Que tenga una ventana terapéutica de detección corta. Por lo tanto que su tiempo de vida media activa sea muy corto. Dicho de otro modo, que su DL50 sea alta, por lo que tendría un cierto margen de seguridad.
e) Que sus efectos estimulantes sobre el SNC (sistema Nervioso Central) sean moderados, no dando lugar a convulsiones. Que sus efectos sean lo más fisiológicos posibles.
f) Que pueda haber una síntesis endógena, por lo que nos permitiría siempre inducir la duda razonable en que si su aparición en el análisis de una muestra sea debido a la presencia de un desarreglo endocrino y no a una intención dolosa o culposa.
g) Que sus efectos depresores sobre el SNC no lo sean en un grado tan considerable como para descartar su uso por una excesiva relajación.
h) Que no sea posible su análisis capilar o en faneras (con lo cual difícilmente podríamos probar su uso crónico).
i) Que presente un comportamiento farmacocinético no tricompartimental y que no siga cinética de eliminación de orden 0 (n=0), con lo que se eliminaría de forma constante y permitiría hipotetizar el momento de la toma.
En nuestro organismo nos vamos a encontrar que existen el sistema autónomo o vegetativo y el sistema nerviosos central y periférico. Dentro de estos sistemas, siendo tremendamente básicos y concisos – nos vamos a encontrar con unos neurotransmisores químicos que van a tener como misión el poner en marcha determinadas reacciones bioquímicas que, resumiéndolo de una manera muy concisa, tendrán como objetivo él poder permitir la adaptación del organismo al medio. El sistema vegetativo se encargará de mantener normofuncionantes procesos básicos como la homeostasis, la respiración o la circulación para transportar nutrientes y oxígeno a los tejidos periféricos. Insistimos mucho en que esta breve introducción no pretende introducirse de lleno en la descripción prolija y complicada del sistema vegetativo, simpático mimético. Adrenérgico, serotoninérgico, parasimpáticomimético y adrenérgico, sino tan sólo indicar que estos sistemas podrán ser modificados mediante principios activos farmacológicos. Es aquí donde engarzamos a la detallada descripción de éstos fármacos y agentes que, modificando algunos de éstos sistemas, podrían emplearse como agentes dopantes.
SISTEMAS DE NEUROTRANSMISORES QUIMICOS.
SISTEMA GLUTAMINERGICO.
Empezamos con el interesante mundo de los aminoácidos excitadores tipo ácido glutámico y ácido aspártico (ambos excitadores) y la glicina y el ácido gamma amino butírico (ambos inhibidores). El lugar de unión es el llamado o denominado receptor NMDA (del acrónimo anglosajón de N-metil-d-aspártico). En otros libros nos encontramos que se clasifica a los receptores para los aminoácidos excitadores en 4 categorías.
A) NMDA ( los ya citados acrónimos para n-metilo-arpartato), cuyos agonistas principales serían –lógicamente- el primero de todos y principal el propio ácido aspártico (la denominada “enfermedad del restaurante chino”) y como antagonistas o bloqueantes nos encontraríamos a compuestos tan importantes como la memontina, el CPP, el Dextrofan o la Dizolcipina (también conocido en Farmacología experimental como Mk-801, ver Figura 14). Igualmente el anestésico disociativo Etamina (ver figura 2), ahora poco utilizado por sus conocidos efectos alucinatorios. No obstante algunos expertos en emergencias y en accidentes de múltiples víctimas siguen utilizándolo por su rapidez de acción y por que inhibe la liberación de histamina y en procesos de intubación de emergencia en personas con propensión a generar bronco espasmo suele ir muy bien). También nos encontraríamos el Ifenprodil y dos compuestos más que no tienen todavía nombre comercial disponible (AP-5: y otro llamado 7-CK: ácido 7 cloroquinureico). Esto último suele suceder cuando un compuesto está siendo estudiado y todavía no se le ha “bautizado” oficialmente con la DCI (Denominación Común Internacional)
Como esto no estaba lo suficientemente liado, pues ya veremos que para que se “activen” estos receptores NMDA intervienen muchos otros factores: que si el ión calcio, que si un canal específico “ion gated” para el magnesio, que si la unión de una pequeña y humilde molécula de glicina, que si la necesidad de bases nitrogenadas tipo Espermidina... por si esto fuera poco complicado, encima se subclasifican den dos tipos de receptores: los NR1 Y los NR2. Pero eso, otro día. Lo que sí está probado es que éstos receptores NMDA intervienen también en los procesos de retención intuitiva y se puede producir un “bloqueo de memoria” cuando usamos sus antagonistas selectivos.
B) Los receptores para el llamado AMPA (alfa-amino -3-hidroxi-5 metil-4-isoxazolepropionato) El agonista seguiría siendo el ácido glutámico y sus sales. El antagonista sería el compuesto NBQX o ácido 3-(2-carboxipiperazinil-4-il) propil-1 fosfónico o el CNQX (2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamil-benzoquinoxalina).
Como característica interesante indicar que éstos receptores son “impermeables” al ión calcio y si tenemos en cuenta de que éste ión prácticamente “está en todas las salsas” cuando hablamos de procesos excitatorios, no deja de llamarnos la atención. Posteriormente se han descrito seis subreceptores más (¿estos farmacólogos nunca se cansan?) y ésta característica no se mantiene en dos de ellos, los GluR5 y GluR6
C) Un tercer receptor para aminoácidos excitadores sería el llamado “receptor Kainato” (así llamado porque su principal agonista es el ácido caínico, (ver Fig. 15) y como antagonista específico tendríamos al compuesto LY 382884 y como agonista a una espectacular molécula denominada ácido domoico. Esta sustancia fue descrita por vez primera en Canadá en 1987 a resultas de una intoxicación alimenticia por un compuesto dinoflagelado marino denominado Nitschia pungens. La particularidad especial es que esta molécula actuaba sobre la llamada memoria de trabajo (LTP en inglés), produciendo, entre otras cosas, graves alteraciones en la memoria.
Fig. 3 Estructura química del Kainato, Quiscualato y ácido metilaspártico, ácido glutámico y ácido aspártico.
D) Un cuarto tipo de receptor, porque luego veremos en más detalle que se va a subdividir igualmente en tres subdivisiones GPI, GpII y Gp III formaría el llamado receptor metabotrópico y cuyos segundos mensajeros serían proteínas G. El papel que juegan éstas proteínas hizo que algunos sesudos investigadores alcanzasen el Premio Nóbel, pero bástese decir que son complejos mecanismos de regulación de muchas reacciones y que modulan las actividad de sustancias conocidas por ser “segundos mensajeros”, como el AMPc.Un antagonista específico para éste tipo de receptor sería el L-A-P (l) ácido 2-amino-3-fosfonopropioico.
Estos receptores para los aminoácidos excitadores se encuentran fundamentalmente en las terminaciones nerviosas.
fig. 4. Estructura del receptor para el ácido glutámico.
El ácido glutámico está presente en nuestro organismo en altas concentraciones, pero nuestro sistema de homeostasis es lo suficientemente sabio para no permitirle el paso a nivel del Sistema Nervioso Central, sino que se sintetizan según demanda a partir de la glucosa y de otros precursores mediante sistemas enzimáticos complejos (una deshidrogenasa entre las principales enzimas). Luego el Glutamato penetra en las células de la glía y se oxida a través del ciclo de los ácidos tricarboxílicos a glutamina. Existe la llamada “enfermedad del restaurante chino” (no, nos referimos a la ingesta de gato por pollo), en la cual aparecen unos altos niveles de glutámico en sangre. Se sobrepasan los mecanismos destoxificantes del organismo y aparece una mezcla de mareos, malestar general y otros síntomas inespecíficos. Hay una serie de sustancias farmacológicas que interaccionan con éste maravilloso (por lo complejo) tipo de receptores para los aminoácidos excitadores. Vamos a ver algunos de ellos.
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BZD, benzodiazepinas. Que irán en progresión desde los antagonistas selectivos (Ro 19-4603), pasando por el Sarmazenil, Flumanezil, Bretazenil y Diazepán, por citar a los clásicos solamente.
b) Beta carbolinas (DMCM: antagonista total; FG7142 y ZK 93426 (agonistas parciales) y Abecarnil y ZK 94323 (agonistas puros).
c) Ciclopirrolonas: el ya citado Zopiclona y Rp60503 (agonista parcial).
d) Imidazopirimidinas: (Ru 34000: antagonista) y Ru-32698 (agonista parcial).
e) Imidazopiridinas: el archiconocido Zolpidem, el S-8510 (agonista parcial inverso) y el Alpidem (agonista demasiado “flojo”) para ser empleado en clínica.
f) Fenilquinolinas: el Pk 8165 (agonista parcial).
g) Pirazoloquinolinas: dos compuestos, el CGS 8216 (agonista parcial) y CGS9895 (débil agonista).
h) Triazolopiridazinas. El CI 218872 (agonista parcial).
Una sustancia muy difícil de clasificar taxonómicamente es el alcaloide del Corynanthe yohimbe, la Yohimbina, que va a generar ansiedad mediatizada a través de su acción sobre los receptores (alfa postsinápticos por lo tanto producirá una reducción de la transmisión nor-adrenérgica). Lo que sucede es que ésta sustancia también interactúa siendo un agonista sobre el receptor 5 HT1A, agonista parcial sobre el receptor 5HT1D y antagonista sobre el receptor 5HT2B. Esta bidualidad de acción o incluso “tridualidad” de acción hace que seamos muy cautos en “etiquetar” a una droga o medicamento unas acciones concretas.
No nos cansaremos de repetir. Todo efecto va a depender de la DOSIS y del número de receptores involucrados va a depender de que otros fármacos estemos utilizando concomitantemente (la Yohimbina, por ejemplo, aumenta el efecto ansiolítico de las benzodiazepinas, pero por sí sola se comporta como generadora de ansiedad. . Huyamos pues, de las “etiquetas”.
Todas las estructuras químicas de este complejo conjunto de agonistas y antagonistas se ofrecen en las figuras siguientes.
Por si alguno de nuestros deportistas “se ha perdido” en la lectura, recapitularemos: Los niveles altos de GABA producen una sedación, una miorelajación o en general, una disminución de la actividad del Sistema Nervioso Central. Estas acciones son de sobra conocidas y para ello se utilizan un grupo de medicamentos llamados genéricamente Benzodiazepinas (Valium, Librium, Tranxilium, Loramet, Miolastan, Rohipnol, Mogadon, Sedotime, etc.). Otros medicamentos tales como el Ácido Valproico o la Gabapentina (Neurontin) tienen una acción relajante y anticomicial (o sea, que se usan en multitud de procesos clínicos, incluidos estados epilépticos). Todas estas sustancias son AGONISTAS sobre los receptores GABA.
Fig. 11 Subunidades del receptor GABA
De un estudio más minucioso del receptor GABA a, se ha comprobado que hay una serie de sustancias que se unen al locus específico para las benzodiazepinas y se ha subdividido en dos receptores para las mismas utilizando beta carbolinas (un compuesto tricíclico que se extraen de la Ruda llamado Peganum harmala, del que se conoce desde antaño sus propiedades sobre el SNC y el compuesto CL 218872 (una sustancia experimental derivado de la triazolopiridina) Estos receptores se denominan BZI y BZII y están formados por tres tipos distintos de subunidades pentaméricas de al menos seis tipos diferentes: alfa, beta, gamma, delta, épsilon y omega). La forma más común de estructura pentamérica sería la alfa2 beta 3.
Fig. 12 Subunidades del receptor GABA
Fig. 13 Escala de afinidad para los diversos receptores que hay en el organismo del PCP. Según sus dosis se afectarán unos u otros.
En el espectro contrario nos encontraremos que los niveles de GABA bajos van a producir un intenso estado de excitación, tales como se produce en las intoxicaciones por: cianuros, Isoniazida (un medicamento antituberculoso que además “bloquea” o “elimina” a los derivados del complejo B6 en el organismo). Aquí nos encontramos igualmente que las plantas medicinales con un alto contenido en mono metil hidrazinas también favorecen la aparición de MMH (Monometil hidrazinas) y darían lugar a convulsiones, nerviosismo y alta estimulación del Sistema Nervioso Central. Además interferiría en la síntesis del GABA.
Fig. 14 Interacción del receptor GABA a nivel de las membranas de superficie.
Cuando hablamos de drogas o medicamentos que interaccionan con el receptor GABA, conviene decir que algunos deportistas usan “remedios naturales” de esos que se venden en los herbolarios aprovechando las lagunas legales que hay en nuestra nación y hacen que los corsarios de turno saquen beneficio de un río revuelto. Me refiero a que determinadas plantas presentan un alto contenido en mono metil hidrazinas (los nombres de esas plantas, lógicamente, me los reservo: no pretendemos fomentar dichas prácticas).
Al principio, cuando hablábamos de la síntesis y la degradación del GABA, decíamos como estaba perfectamente imbricada en la llamada “shunt del GABA” o “sistema de transporte corredera del GABA”. También indicábamos que se hace necesario la presencia del PLP (piridoxal fosfato) para que éste engranaje fino entre síntesis y degradación del GABA funcione a la perfección.
En algunos tipos de hongos como la Helvella esculenta nos vamos a encontrar antagonistas del piridoxal fosfato van a impedir la síntesis del GABA. Van a producir toxicidad. Van a producir convulsiones. Al ácido valproico (conocido con el nombre comercial de Depakine) lo que va a realizar es inhibir la GABA transaminasa y – sobre todo- la succínico semialdehido dehidrogenasa. Además va a inhibir al GABA de una forma definitiva, irreversible, por lo que al poner trabas a su eliminación, se aumentarán los niveles, por lo que aumentarán sus valores y podremos usarlo como anticonvulsivo.
Hay una teoría sustentada por investigadores suecos que relacionan el proceso de aprendizaje (llamado en sus acrónimos en bibliografía anglosajona LTP o memoria de trabajo. Esta “memoria de trabajo” predispone al individuo a estar mas “despierto”, más activo, más imbricado en el proceso de aprendizaje y está relacionado con tres factores:
a) Un aumento de la población de receptores colinérgicos, así las tacrinas pueden tener cabida en procesos neurodegenerativos que se cursan con pérdida de memoria (placas amiloides del Alzheimer).
b) Los niveles plasmáticos altos de glutámico se ha visto que favorecen este “aprendizaje”.
c) Los bloqueantes sobre los receptores NMDA tienen una acción sobre la LTP que aún debe ser concienzudamente investigada. Las cosas no están nada claras: se ha sugerido que existen unos “segundos mensajeros o mensajeros retrógrados como el ácido araquidónico y el ubicuo NO (óxido nitroso) también parece interrelacionar en éste proceso. No obstante se hacen necesarios destinar más fondos y dedicación al estudio de éste proceso.
Si observamos atentamente las estructuras químicas del Mk-801, AP-5 y NBQX
Veremos como hay una similitud estructural que sugiere la unión estequiométrica al receptor. Lo que no podemos obviar es
Que la situación dista mucho de estar clara, ya que la activación de los receptores para el aspártico va a estar en función de muchos factores como los ya citados de la presencia de un aminoácido inhibidor (la glicina) que se une a una zona específica, la presencia de unos canales para el calcio y el magnesio que son voltaje-dependientes, la unión de una base aminada tipo espermina o espermidina y además, para complicar la situación aún más, incluso fármacos de una misma familia farmacológica como la Amlodipina o el Verapamil tienen acciones opuestas. De hecho se ha descrito la unión del Verapamilo a un píxide del receptor que motivaría que tuviese un efecto contrario al esperado.
SISTEMA PURINERGICO
Sobre el sistema Purinérgico nos vamos a encontrar 4 tipos de receptores a1, a2, p1 y p2. Lógicamente, como todo intento humano para clasificar taxonómicamente cualquier evento que sucede en el interior del organismo, cuando éste libro está en pleno proceso de redacción nos enteramos de una nueva clasificación taxonómica que clasifica los receptores A en tres subtipos. A1, A2 y A3, siendo éste último receptor postsináptico. Igualmente hay subclasificaciones de los receptores P. En concreto los que más nos interesan son los denominados 2Px que son fuertemente ionotrópicos (traducido: que “abren” los canales para cationes e iones y ejercen un poderoso efecto al producir cambios en las cargas eléctricas a ambos lados de la membrana. Se han descrito SEIS subreceptores de l tipo 2Px y SIETE subreceptores del tipo 2Py.
A nivel de dopaje nos interesa conocer el antagonista selectivo Suramina (purinérgico) que ejerce una potente acción inhibidora sobre el Glutamato y los inhibidores del GABA. Al inhibir a los inhibidores, produce una excitación.
Innecesario decir que aquí hay mucho “tongo”. Hasta hace poco tiempo existían en el mercado especialidades farmacéuticas a base de ATP que tenían la indicación de ser “revitalizadoras”: estas preparaciones a base de ATP o adenosin trifosfato (que es una purina que se libera de las neuronas y produce una gran variedad de efectos sobre los diferentes sistemas del organismo). Interesante decir que estas preparaciones tienen un contenido ridículo de ATP (muy bajo) y que no merece la pena que el deportista pague un compuesto que además, se encuentra de forma natural en nuestro organismo. Otra cosa son las dos especialidades que se usan para el tratamiento de las arritmias supraventriculares en forma intravenosa, de las cuales hablaremos en el capítulo de la parada cardiorrespiratoria, pero que no tiene uso ni lugar realizar una revisión de su uso en el contexto actual.
Los receptores A1 para la Adenosina están ampliamente distribuidos en los diferentes tejidos de nuestro organismo. La Adenosina proviene de la ruptura enzimática del ATP 8 que va a ocurrir en el exterior de la cánula fundamentalmente. Hay dos enzimas responsables de éste metabolismo (la adenosina quinasa y la adenosina deaminasa). La Adenosina sabemos de sobra que es “calmante” o “impide las convulsiones”, es “relajante sobre el músculo liso”. Por el contrario, los antagonistas de éstas enzimas, como son la Teofilina y en general las xantinas ejercerán un efecto “proconvulsivante” que puede producir arritmias y también convulsiones. La teofilina inhibe la fosfodiesterasa. Está claro que cuanto más adenosisna se libere, más rápidamente saturará la kinsas correspondiente y su eliminación corresponderá a la deaminasa correspondiente. La enzima adenosina kinasa tiene una KM de 2 micromoles, mientras que la deaminasa tiene una Km. de 50 micromoles, por lo tanto la primera se saturará rápidamente. Sobre todo a nivel del corazón, donde producen unos efectos siempre negativos, nunca positivos sobre las cuatro propiedades cardíacas: batmotropismo, inotropismo, cronotropismo y dromotropismo. En el tejido graso van a producir una acción contraria a la lipólisis y a nivel del riñón, hacen que se orine menos, efecto antidiurético. En el ámbito de Medicina deportiva, los medicamentos que nos interesan son los A1 bloqueantes, las bases xánticas di- y trimetiladas, las Xantinas.
Con sus dos tipos de receptores, Los P y los A. Los P se subdividen P1 y P2. La última revisión de Haddad dice que no son dos, sino cinco los subreceptores P2, pero no da claros métodos de mecanismo de acción.
Los receptores A de adenosintrópicos se subdividen en A1 y A2 y los A2 a su vez se pueden subdividir en A2a y A2b y se encuentran alrededor de los grandes vasos, como la aorta, venas pulmonares, y arteria carótida. Lo que van a hacer fundamentalmente es bajar la presión arterial debido a la vaso dilatación que producen. Este efecto se realiza por la activación del AMPcíclico y se produciría igualmente una inhibición en la agregación plaquetaria. Esta actividad antiagregante plaquetaria es muy útil en clínica (el Dipiridamol), pero de poco uso práctico en dopaje. Por el contrario, las xantinas han sido ampliamente utilizadas en numerosos trabajos, aunque no hay concordancia entre los diferentes autores sobre si son efectivas o no. Más o menos hay división de criterios y el 50% de los autores indican que las xantinas mejoran el rendimiento deportivo (sobre todo en series rápidas de velocidad pura) y otro 50% indican que no hay diferencias significativas y que todo se debe al consabido efecto placebo.
Hasta hace poco tiempo la Cafeína estaba prohibida en concentraciones urinarias superiores a los 12 microgramos por mililitro, pero recientemente se ha abolido de la lista de sustancias dopantes. Su mecanismo de acción ya sea de las xantinas trimetiladas (cafeína), como de las bimetiladas (Teobromina y Teofilina) es el mismo: bloquean selectivamente a la adenosina mediante antagonismo competitivo. Además interfieren con el proceso de recaptación y acumulación de calcio en el retículo sarcoplásmico en el músculo estriado, igualmente, al inhibir a la enzima desactivante (fosfodiesterasa), se aumentan los niveles de AMPc. A éste nivel nos encontraríamos igualmente la Carbamazepina (Tegretol) o la Gabapentina (Neurontin), que son utilizados en clínica en el tratamiento de las epilepsias.
Un uso clínico muy útil, pero arriesgado que debe realizarse sólo por el intensivista experto es la utilización de Teofilinas para contrarrestar la intoxicación de ciertos antiarrítmicos usados en las taquicardias de origen supraventricular (Atepodin o Adrenocor). Evidentemente no vamos a hacer más referencia a estos medicamentos, que se salen de la actividad profesional habitual del médico deportivo.
SISTEMAHISTAMINERGICO
Hablar de la Histamina como neurotransmisor químico a nivel “cerebral” puede parecer una broma del autor, ya que tradicionalmente se piensa que éste neurotransmisor ejerce sus acciones principales a nivel del estómago y (los antagonistas H2, conocidos antiulcerosos) y a nivel periférico (los antagonistas H1 que evitan los shocks anafilácticos). Pero la realidad es que la istamina, aunque en concentraciones bajas (de 50-70 nanogramos por gramo de cerebro), también se encuentra en diversas zonas del cerebro, en concreto en el hipocampo y ciertas zonas de la corteza cerebral.
A nivel de dopaje señalar que hay una sustancia, la Zolantidina que tiene una acción nada despreciable, porque presenta una gran capacidad para superar la barrera hematoencefálica. Además se han llegado a aislar y secuenciar unos nuevos receptores para la Histamina, los H3. Estos receptores estarían asociados a 3 receptores metabotrópicos para unas proteínas tipo G 8 que aún no han sido clonadas y secuenciadas). Dado lo prolijo del tema, lo dejamos aquí, de momento. Pero no olvidemos que las proteínas tipo G median en los procesos de regulación del metabolismo, a sus descubridores se les concedió el Premio Nóbel de Medicina hace una decena de años y al menos hay 8 tipos distintos (solamente relacionados con el receptor GABA, por lo que en realidad es muy plausible el pensar que existirán muchas más que aún no han sido clonadas y secuenciadas)...
En muy breves palabras, podríamos decir que si nosotros cogemos a una rata de experimentación y cometemos latropelía o delicada tortura hacerle una trepanación cuidadosa del cráneo, eso si previamente la anestesiamos y posteriormente le insertamos un tubo o cánula que comunique directamente con unos “agujeros” o “cisternas” que todos los mamíferos tenemos en el interior de nuestro cerebro.
La rata, al despertar de la operación estará en perfectas condiciones si hemos hecho bien la técnica y tendremos un modelo experimental para ver que efecto tienen ciertos medicamentos cuando se “meten” directamente en estructuras cerebrales profundas sin que se destruyan por las enzimas o se “pierdan por el camino” la no poder pasar las barreras fisiológicas. Si nosotros inyectamos intraventricularmente Histamina en la rata, se produce lo que se llama “un estado de alerta”, la rata “mejora su atención”, se “espabila”. Por el contrario si usamos un antihistamínico, la rata se “queda atontada”.
Otro experimento con Mepiramina, lo que produce es un efecto general de “despertares”. De hecho, todos estos experimentos son clásicos en las Unidades del Sueño, que intentan combatir el insomnio patológico.
Los receptores H1 más prominentes están localizados en la glía y en los vasos. Están mediatizados a través del AMPc y el GMP cíclico. Por el contrario, los receptores H2 están mediados a través de unas proteínas llamada G2 y son mucho más sensibles a la histamina. Por ser de sobra conocidos los anti H1 y anti H2, no vamos a hablar de ellos, pues nada nuevo aportaríamos a lo ya conocido, simplemente decir que la somnolencia típica de los fármacos anti H1 hay que tenerla en cuenta ya que puede predisponer al fracaso deportivo en determinados deportes.
SISTEMA COLINERGICO
Los dos principales tipos de receptores colinérgicos son los Muscarínicos y los Nicotínicos, todos ellos con diversos subdivisiones. Los receptores nicotínicos se encuentran fundamentalmente en los ganglios periféricos y en el músculo esquelético. Los que están en los ganglios son de tipo post sináptico en ambos sistemas (simpático y parasimpático). Los receptores muscarínicos son responsables de la transmisión post ganglionar a nivel parasimpático (a pesar de que algunas acciones como la pilo erección o “ponerse los pelos de gallina” son de marcada influencia simpática. Importante es conocer que los receptores muscarínicos también se encuentran en músculo liso, corazón y glándulas secretorias (el más sofisticado de ellos es el fármaco Pirenzepina, magistralmente estudiado por el Doctor murciano Juan Carlos Gil Sánchez). Lo único interesante de estas sustancias (que no tienen nada de novedosas, puesto que llevan mucho tiempo descubiertas) es que actúan con el sistema GTP mediante las consabidas proteínas G.
Los agonistas sobre receptores Muscarínicos producen las consabidas acciones farmacológicas: salivación, vómitos, diarrea, sudor, vaso dilatación, miosis y la más temida de todas: bronconstricción. Los efectos nicotínicos son fasciculación muscular, debilidad, hipertensión, taquicardia refleja y miastenia, llegando incluso a la parálisis de la musculatura respiratoria. Por eso hoy día apenas si se usan en clínica los gangliopléjicos clásicos como la Mecamilamina, el Hexametonio o el Trimetafán.
No aparecen grandes novedades en éste apartado. Indicar tan sólo la aparición de las consabidas intoxicaciones por los alcaloides de las Solanáceas. (Géneros ampliamente conocidos como el estramonio (Datura stramonium), Brugmansia, la belladona (Atropa belladona), el Beleño (Hyosciamus niger). Pero eso no tiene nada de novedoso. No nos cansamos de repetir que pese a que la venta de drogas vegetales y plantas medicinales al por Mayor y fuera de la cadena oficial de la dispensación en las Oficinas de Farmacia está específicamente prohibida (Art. 42 de la ley 25/90)
Más sofisticado es que determinadas sustancias como los extractos de:
Dermacetor andersoni
Latrodectus mactans
Leiurus quinquestriatus
Hapalochlaena maculosa
Atelopus
Taricha totosa
Protogonyaulax catenella
Gambierdiscus toxicus
Phyllobates aurotaenia
Contienen diversas toxinas que interaccionan con el citado sistema colinérgico. Al inteligente lector le sugerimos un juego. Intente adivinar cual de los citados géneros y especies corresponde a los siguientes animales o plantas. ¿Lo intentamos?
Pues bien, el Dermacetor andersoni es una especie de garrapata (no la garrapata española del género Isodex) sino la garrapata americana, en cuya saliva se encuentra una toxina que produce el bloqueo presináptico de la liberación de Acetil-colina.
La Lactrodectus mactans es la araña Viuda Negra, que produce una toxina, la alfa latrotoxina que causa una liberación pre sináptica de acetil colina. No es la misma toxina de la Araña Marrón Reclusa Loxoceles reclusa (La toxina de la primera es fundamentalmente NEUROTOXICA y la toxina de la Marrón reclusa es NECROSANTE).
El Leiurus quinquestriatus es el escorpión de toda la vida. (No confundir con el escorpión del Norte de África del género Centruroides, o el escorpión de Brasil del género Tytius). Del primero se han aislado una serie de toxinas que están siendo investigadas en el tratamiento de enfermedades neurológicas tan temibles como la esclerosis lateral amiotrófica.
El Hapalochlaena maculosa es el pulpo azul anillado de Australia, que captura, inmoviliza y mata a sus presas con una potente toxina que es mortal para el hombre.
Los géneros Atelopus y Phillobates son ranas de Centroamérica tremendamente tóxicas (la Toxina del Phyllobates es la segunda toxina más tóxica del mundo animal, superada tan sólo por la TTX T etratodotooxina del pez globo o fugu japonés, cuya carne es un placer gastronómico. Hay una variante de pez que se usa en Haití para “ceremonias” de corte vudú.
El Protogonyaulax catenella es un dinoflagelado marino que se encuentra en diversos tipos de moluscos como las ostras, mejillones, y diversos bivalvos y que se caracteriza por producir una serie de intoxicaciones alimenticias. No hay que confundirla con la “ciguatera” que es otra intoxicación alimenticia por comer barracudas y otros tipos de peces y cuyo agente etiológico es el Gambierdiscus toxicus. No obstante, el mecanismo de acción de ambas intoxicaciones es el mismo: bloqueo canales del sodio del sistema colinérgico.
SISTEMA SEROTONINERGICO
La Serotonina ó 5 Hidroxitriptamina es una indolalquilamina que cumple labores de neurotransmisor químico en muchas células del organismo. Se descubren como churros receptores para la 5HT, la última revisión nos daba 7 receptores para la misma, pero a efectos prácticos solamente los tres primeros son interesantes. La Serotonina NO cruza la barrera hematoencefálica, por lo que las neuronas que son érgicas a éste neurotransmisor deberán sintetizarla ellas mismas a partir de la glucosa mediante una serie de enzimas, siendo una deshidrogenasa una de las más importantes. Otro de los precursores es el Triptófano, pero el mecanismo de conversión del organismo tiene un ratio de eficacia bastante bajo (unos 60:1), por lo que no tiene mucha base terapéutica el dar precursores a dosis altas (Cincofarm) .Para “visualizar” a éste neurotransmisor se emplea la técnica de Falck-Hillarp, mediante la cual se convierte a la serotonina en un metabolito que es fluorescente a la luz ultravioleta, lo que nos va a permitir – junto con otras técnicas como la captación de contrastes y marcación de radioligandos radioactivos - poder determinar en que zonas del cerebro hay Mayor cantidad y calidad de receptores para la misma (fundamentalmente en el llamado raphé o núcleos del rafe).
En la actualidad, en el momento de estar escribiendo éste libro, nos encontramos con que hay descritos 7 tipos distintos
Tipo receptor
|
acción
|
Segundo mensajero
|
agonista
|
antagonista
|
Tipo mediador
|
Localización anatómica
|
Otros detalles
|
5HT1a
|
hiperpolarización
|
AMPc
|
8 hidroxi DPAT
|
WY 100635
|
metabotropico
|
Pre y post sinapsis y heteroreceptor
| |
5HT1b/d
|
hiperpolarización
|
AMPc
|
CP 93129
|
SB 224289
|
metabotropico
|
Pre y post sinapsis y heteroreceptor
|
Error cronológico en su taxonomía
|
5 HT1 d
|
hiperpolarización
|
AMPc
|
BRL 15572
|
metabotropico
|
Pre y post sinapsis y heteroreceptor
| ||
5 HT1 e
|
hiperpolarización
|
AMPc
|
metabotropico
|
Pre y post sinapsis y heteroreceptor
| |||
5 HT1 f
|
hiperpolarización
|
AMPc
|
LY 334370
|
metabotropico
|
Pre y post sinapsis y heteroreceptor
| ||
5HT2a
|
despolarización
|
Proteína GqII
|
metabotropico
|
Post sináptico y heteroreceptor
| |||
5 HT2b
|
despolarización
|
Ácido araquidónico
|
Sumatriptán
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¿Modulina?
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metabotropico
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Post sináptico y heteroreceptor
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5 HT2c
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despolarización
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Proteínas GqII
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Mk 212
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SB 242084
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metabotropico
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Post sináptico y heteroreceptor
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5HT3
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despolarización
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Cambios eléctricos al abrir canal Na/K
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2 metil- serotonina
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Ondasetron y Granisetron
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“gated ion”
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Receptor post sináptico
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ionóforo
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5 HT4
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despolarización
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AMPc
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SDZ 216454
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GR 113808
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metabotropico
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Post sináptico y heteroreceptor
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5 HT5
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despolarización
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Proteínas tipo G poco conocidas todavía
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metabotropico
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Post sináptico y heteroreceptor
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5 HT6
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despolarización
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SB 271046
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metabotropico
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Posible artefacto de laboratorio
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5 HT7
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Despolarización
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SB 258719
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metabotropico
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desconocido
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Fig..15 Diferentes tipos de receptores para la Serotonina.
Para la serotonina, que posteriormente a su vez se subdividen en otros. Ocurre un hecho curioso y es que a veces ha existido un desfase en el descubrimiento por ejemplo del receptor 5HT1D, que se anunció de manera quizás algo precipitada y luego - según la escuela farmacológica de la que se trate- puede considerarse un derivado del receptor 5HT1B. En todo caso, preciso es resaltar que cualquier clasificación taxonómica que los humanos intentemos para discernir los insondables secretos del organismo, siempre adolece de errores. Tenemos la fundada sospecha de que algunos receptores para la serotonina son artefactos de laboratorio creados por la espùrea imaginación de becarios que quieren obtener becas.
Hay dos “cuellos de botella” o puntos de control de la síntesis de la serotonina.
a) la enzima que “introduce” un grupo hidroxilo en la posición 5 l es un factor limitante en la síntesis de la misma. Esta hidroxilasa tiene una alta Km. para el Triptófano (de 50 micromoles), por lo tanto será casi imposible que sature dicha enzima y que sea el factor limitante.
Fig. 16 Síntesis Serotonina
b) Al introducirle un grupo OH en la posición 5, se va a aumentar la polaridad de la molécula, por lo que se enlentece su paso al interior de la barrera hemato-encefálica al disminuir su coeficiente de partición en lípidos...
De lo anteriormente expuesto se deduce lo importante que será
a) Que exista un adecuado suministro a través de la dieta de triptófano.
b) Que existan unos mecanismos de transporte adecuados, los llamados “carriers” o “transportadores del triptófano, que son los aminoácidos de larga cadena: leucina, isoleucina y valina. Estos aminoácidos son de carga neutra, muy voluminosos por la existencia de una cadena alifática lateral y sabemos que si el deportista está bien alimentado y con un fuerte aporte de carbohidratos, se va a sintetizar Mayor cantidad de serotonina. El efecto “anti conflicto” y anti ansiolítico de estas sustancias hace que la Nutrición del Deportista sea un pivote fundamental para conseguir el buen rendimiento deportivo.
c) Podemos suministrar exógenamente preparados a base de aminoácidos indólicos para aumentar éste aporte. Se trataría del Cincofarm ®.
d) El dopaje usando el compuesto CPL 93129 va a fomentar la síntesis de 5 HT a nivel pre sináptico, sobre el receptor 5HT1B y 5HT1D.
e) Métodos de dopaje usando el antagonista selectivo SB 224289 sobre el receptor 5HT1B.
f) Aumento de los niveles por inhibición de la enzima que produce la fosforilación que es dependiente de la concentración de Calmodulina y que utiliza como segundo mensajero al AMPc.
g) Modificaciones de la afinidad de la enzima descarboxilasa, que tiene en condiciones normales una Km. de 10 micromoles sobre la serotonina cerebral. Estas modificaciones se harían por técnica de ODN ( oligodeoxinucleótidos) actuando sobre el RNA m.
h) Hay unos compuestos aún no comercializados que modulan la enzima triptófano hidroxilasa, el llamado factor bovino neurotrópico (acrónimos en inglés: BDNF). Tanto éste producto como el derivado carbometoxi derivado son potencialmente útiles y sin mecanismo de acción es muy similar, en sus resultados, a la MDMA (Éxtasis) y Fenfluramina.
i) El compuesto dopante SB 242084 actuaría sobre el subtipo de receptor 5-HT2C, activando la fosfolipasa a nivel del receptor post sináptico. El compuesto MK 212 actuaría como antagonista. El compuesto dopante BW 723C86 actuaría sobre las proteínas metabotrópicas tipo Gq 11, activando la fosfolipasa, mientras que el antagonista selectivo sobre el receptor 5HT2B sería el SB 204741
j) El compuesto dopante CP 94253 actúa sobre el receptor 5HT2A como agonista, mientras que su antagonista sería el MDL 100907, localizados ambos post sinópticamente.
k) El compuesto dopante BRL 15572 sería el antagonista selectivo sobre el receptor 5-HT1D.
l) El más importante quizás de todos estos compuestos experimentales sería el WAY 100635 que antagonizaría los tremendos daños que causa el 8 hidroxi DPTA y los derivados lisérgicos sobre el receptor 5 HT1A.
m) La Sibutramina es una sustancia fuertemente activa sobre los receptores para la Nor adrenalina y también los receptores serotoninérgicos que debería estar prohibida pues tiene una marcada acción anorexígena útil para bajar de peso en deportes como boxeo, judo o lucha.
Ninguno de los productos anteriormente citados está incluido, de momento, en las listas de productos prohibidos (fundamentalmente porque no son lo suficientemente conocidos, por que no hay demanda al no ser conocidos, por no estar comercializados, por no haber pasado la Mayoría de ellos los estudios de seguridad y por lo más fundamental: por no ser rentables a los intereses de los grandes manofacturadores farmacéuticos. Los antagonistas sobre los receptores 5HT7 (los más modernos de todos, actuarían regulando el ritmo circadiano de vigilia/sueño. Actúan a través de una proteína matabotrópica Gs y su concentración es especialmente alta en el tálamo y núcleo supraquiasmático.
No olvidemos que el 90 % de la Serotonina se encuentra en otros tejidos que no son el cerebro, y que los efectos centrales de la misma (tremendamente interesantes y en forma telegráfica serían la regulación del estado de ánimo, la ansiedad, el ritmo de sueño, la temperatura corporal, el apetito, la libido) van a estar limitados por dos características farmacocinéticas:
Los receptores para la 5HT están mediados por proteínas G, a excepción de los receptores 5HT3 (donde actúan los fármacos antieméticos Granisetron y Ondasetrón), que son “ion gated” o sea, que se “abren” o se “cierran” cuando hay modificaciones plasmáticas de determinados iones.
Los receptores 5HT1 utilizan como segundo mensajero la molécula del AMP c, aquí van a actuar determinados timoanalépticos como la Buspirona (Buspar®) un fármaco que intentó introducirse, sin demasiado éxito, posiblemente porque también tenia una fuerte implicación adrenérgica y era un poco “flojo” en su acción antidepresiva. Hoy día, ese tipo de enfermos prácticamente exigen al médico una inmediata curación. Son muy exigentes en sus pretensiones y hoy día al médico casi se le exige un resultado inmediato: la curación. Lo que antes era con paciencia y con tiempo y con mucha grandeza en el aspecto humanístico ahora se considera un “derecho” del paciente. Craso error que hace que hoy día la medicina se haya vulgarizado y funcionarizado. Que lejos del concepto de “areté”, la "virtud" griega descrita por Hipócrates de Cos. El tema esencial, la nobleza de carácter y la solución de gran parte de las enfermedades con sencillos remedios. El propio Hipócrates dio ejemplo viviendo hasta los ochenta y tantos años.
Ejemplos de agonistas sobre los receptores 5HT2 son la Risperidona y sus derivados, potentes antipsicóticos que forman la familia de los ISRS (inhibidores selectivos de la acción de la Serotonina).
Ejemplos de agonistas sobre los receptores 5HT3 son los antieméticos Ondasetron y Granisetron.
SISTEMA ADRENÉRGICO
O más propiamente dicho, el sistema catecolaminérgico (con sus diferentes neurotransmisores: Adrenalina, Nor adrenalina, Dopamina y Dobutamina). Al incluir aquí la Dopamina, entramos de lleno en el apasionante mundo descubierto por un farmacólogo sueco llamado Arvid Carllsson, quien ya en un húmedo invierno de 1961 inició la carrera para desentrañar el nudo gordiano de la génesis de enfermedades tan malvadas y degenerativas para la especie humana como son el parkinson y la esquizofrenia.
Los efectos de estos NT son a través de receptores de los llamados “cell surface”, dicho de otra forma: que existe un acoplamiento estereoespecífico con grandes diferencias biológicas entre los diferentes enantiómeros y diasteroisómeros. Esto lo saben muy bien los “sabios” productores de drogas de síntesis que como ya indicamos anteriormente, utilizan como materia prima precursora sustancias en principio poco controladas y fácilmente adquiribles a través de los circuitos parafarmacéuticos.
La Dopamina es probablemente una de las sustancias más apasionantes y cuidadosamente estudiadas (y entendemos que nadie puede autotitularse de “experto” por el mero hecho de haber escrito tres o cuatro artículos. El ejemplo más palmario de lo que es un verdadero experto podría ser el de Prof. Arvid Carlsson, quien empezó a estudiar el papel de la Dopamina en 1960, al que se le concedió el Premio Nóbel en 1998 y al que tuve la suerte de conocer personalmente. Después de 40 años investigando Dopamina, todavía no se considera él mismo un experto... La Dopamina juega un papel de nudo gordiano para desentrañar aspectos tan sumamente interesante como
a) La génesis de la enfermedad mental conocida como Esquizofrenia. En la que se supone hay un excesivo aporte de la misma, por decirlo en síntesis.
b) La Enfermedad de Parkinson ( en la que hay una carencia de la misma).
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