El ácido gamma hidroxibutírico (GHB) y sus derivados: Una revisión actualizada de sus efectos y uso ilícito
Dr. D. José Mª Esteban Fernández, Farmacéutico del Cuerpo de Sanidad Nacional
- Introducción:
El GHB (Figura 1), conocido en el ámbito de drogas de abuso como “éxtasis líquido”, se sintetizó en Francia a principios de 1940 (algunos autores indican los años 20), buscando análogos del ácido gamma-amino-butírico (GABA, el neurotransmisor depresor por excelencia) para ser utilizados como anestésicos o para preparar la anestesia, no llegando a comercializarse nunca para esta aplicación. A partir de 1960 se estudió, en profundidad, la posibilidad teórica de ser utilizado como depresor poco tóxico, e incluso como sedante, siendo una posible alternativa a los barbitúricos o incluso para tratar ciertos tipos de epilepsia por la citada analogía estructural con el GABA (Laborit, H, 1973). Sin llegar nunca a comercializarse para este empleo.
Figura 1: Estructura del GHB, sus sales y el 1,4-butadienol
El ácido gammahidroxibutírico (GHB) es un componente natural del cerebro de los mamíferos, incluyendo a la especie humana, donde se encuentra a concentraciones de µmoles (Wong et al., 2004).
Numerosas investigaciones apoyan la idea de que el GHB podría actuar como neurotransmisor a nivel cerebral. Así, la distribución, la síntesis y la liberación de GHB en el cerebro de distintas especies, el transporte, la recaptación y la degradación enzimática así como, especialmente, la presencia de receptores específicos para el GHB (de alta y baja afinidad), sugieren la existencia de un posible sistema GHBérgico cerebral (Cash, 1994; Maitre, 1997; Pedraza y Navarro, 2001a) bien como un propio neurotransmisor o como un neuromodulador (Bernasconi et al., 1999).
Desde el punto de vista clínico se ha intentado demostrar la utilidad en el tratamiento del síndrome de abstinencia a opiáceos y al alcohol (Caputo et al., 2003; Pedraza y Navarro, 2001b), y para reducir los síntomas narcolépticos (Scrima et al., 1990; Vera y Navarro, 1996). Sin embargo, su empleo como anabolizante, asociado a su capacidad para estimular la hormona del crecimiento (Van Cauter et al., 1997), provocó la aparición de algunos casos de intoxicación. Además, en la última década se ha extendido su uso como droga de abuso, aumentando considerablemente los cuadros por sobredosis (Nicholson y Balster, 2001).
2. Acciones farmacodinámicas del GHB
La distribución del GHB en el sistema nervioso central es muy heterogénea, con unos picos de concentración en los ganglios basales, hipotálamo y sustancia nigra (Maitre, 1997).
Se considera que la principal fuente de GHB es el metabolismo del GABA, el cual mediante la GABA aminotransferasa es desaminado generando el semialdehido succinico. El cual se convierte mayoritariamente en succinato, siendo incorporado al ciclo de Krebs, pero aproximadamente el 2% se transforma en GHB mediante la semialdehido succínico reductasa (Cash et al., 198).
Periféricamente podrían existir otras vías metabólicas de producción de GHB a partir de metabolitos como la gammabutirolactona (GBL) o el 1,4-butadienol. Teniendo en cuenta además que los efectos fisiológicos de administración de GBL y GHB se han demostrado equivalentes, pero con ciertas peculiaridades (Winter, 1981).
Existe una rara enfermedad metabólica del GABA, llamada GHB aciduria, que cursa con síntomas de retraso mental y afectación motora, posiblemente causadas por el exceso de GHB cerebral.
Numerosos estudios indican que el GHB puede modular la actividad dopaminérgica central. En este sentido, se ha descrito un efecto bifásico sobre la dopamina (Cash, 1994; Bernasconi et al.,1999), habiéndose postulado que su administración produce inicialmente una inhibición de la tasa de disparo de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y una disminución de la liberación de dopamina en caudado y putamen (Hechler et al., 1991).
Consecuentemente, la caída de la concentración de dopamina en el espacio sináptico resultaría en una pérdida de la activación de los autorreceptores dopaminérgicos, funcionando éstos como un proceso de retroalimentación negativo, que produciría un incremento de la síntesis de dopamina por medio de la estimulación de la tirosinahidroxilasa (enzima responsable de transformar la tirosina en L- DOPA, principal precursor de la dopamina), lo cual se vería reflejado en un aumento de sus metabolitos (Hechler et al., 1991; Bernasconi et al., 1999).
Como resumen podemos afirmar que existen numerosas evidencias de una relación entre los sistemas GHBérgico y dopaminérgico mediada a través de los receptores D2, aunque no demostrada aun la relación con los receptores D4. De hecho, se ha constatado que el GHB exhibe actividad antidopaminérgica en tests neurofarmacológicos que son utilizados para predecir el perfil anti-D2 de los neurolépticos.
La demostrada existencia de receptores para el GHB ha originado un gran interés en el estudio de la afinidad de compuestos a este nivel. Sin embargo el GABA no ha mostrado afinidad por estos receptores (Benavides et al., 1982). Al igual que el GHB no muestra suficiente afinidad por los receptores gabaérgicos (muestra una ligera, pero poco significativa afinidad por los receptores GABAB).
Así mismo el GHB muestra una interacción con los sistemas sertoninérgicos, aunque no están aun muy claras las vías de interacción sobre este sistema.
También ha quedado demostrado que estimula la liberación de opioides endógenos en diversas zonas cerebrales (Gobaille et al., 1994), cuya significación en sus efectos fisiológicos también está por definirse.
3. Posibles usos lícitos del GHB
En los EE.UU. de Norteamérica el GHB llegó a comercializarse como suplemento alimenticio (Figura 2 y figura 3) para la mejora del sueño, incrementar la potencia muscular y para mejorar los estados depresivos, eso sí sin la pertinente autorización. Algo similar a lo que ocurre con la melatonina o el L-triptófano que se ofertan casi como sustancias “milagrosas”.
Al poseer un potente efecto sedante (y anestésico a altas dosis) quiso presentarse en su día como una alternativa a los barbitúricos y benzodiazepinas (ansiolíticos y sedantes). Considerándose que este efecto sedante es más debido a la inducción de un proceso cataléptico (en sus diversas fases) que a una cierta acción sedante (Godschalk et al., 1977). Habiéndose demostrado que el efecto de sedación/anestesia inducidos por GHB, diazepam y pentobarbital presenta unas significativas diferencias dosis-dependiente (Winters y Kott, 1979).
Los efectos tóxicos mostrados y su potencial de abuso discontinuaron los estudios en este sentido. Y no existen datos concluyentes de un efecto ansiolítico clínicamente relevante a unas dosis no tóxicas que pudieran ser de interés. Porque su empleo como sedante desgraciadamente ha sido derivado para el uso como droga de violación.
Otro efecto que se ha querido utilizar ha sido el efecto anabolizante y el incremento en los niveles de hormona de crecimiento (Van Cauter et al., 1997). Lo que hacia mediados de los años 90 del siglo pasado hizo que se extendiera su empleo en los gimnasios.
Sin embargo sus efectos sedantes y varias intoxicaciones, hicieron que se perdiera interés por parte de los habituales consumidores de anabolizantes, que pusieron sus miras en otros productos de efectos más rápidos y con supuesta menos afectación neuronal.
