Derivados lúdicos sobre los receptores NMDA.Una nueva droga: la Difenidina.

 La fórmula estructural  aquí descrita NO es la   Dienidina sino
Mk 801, estructuralmente  similar  a la Difenidina, al MO 801, una  droga usada ampliamente en Farmacología Experimental para el estudio d elos  receptores NMDA, también se la  conoce  como  Dizocilpina.

Desde el Sistema de Alerta Temprana del Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías, nos llega información sobre la notificación, por parte de Reino Unido e Italia, de una nueva sustancia: 1-(1,2-Difeniletil)piperidina (difenidina).

Esta sustancia es una Piperidina psicodisléptica, esta palabreja ya tira de espaldas, sencillamente es una sustancia que interacciona con dichos receptores.Se trata de un bloqueante de los canales del receptor NMDA, que ha sido objeto de estudio para el tratamiento de la neurotoxicidad.

Si recordamos algo sobre éstos receptores   para aminoácidos excitadores como el glutamato , entramos en un maravilloso mundo: el de los   fármacos como la Dizocilpina o Mk 801, una sustancia agonista no competitivo  con una patente del Laboratorio Merck de 1982. para dichos receptores. 

 

Abajo vemos el mopdelos tridimensional de ésta sustancia, que pod´ria explica de forma estequiométrica la adaptacióna un posible recpetor en cerebro de éstos derivados  y su capacidad de producir dependencia, lo cual nos conduce a su posible uso lúdico.

Para no caer en el error de hacer apología de la miusma,  citamos  en  su forma original  las posibles acciones no autporizadas de la misma, en especial su capacidad de generar esquizofrenia en modelos animales.

Behavioural studies have shown that NMDA receptors are involved in the development of psychological dependence caused by chronic administration of morphine. MK-801 suppressed the morphine-induced rewarding effect. It is suggested that stimulating NR2B subunits of the NMDA receptor and its associated kinases in the nucleus accumbens leads to the rewarding effect caused by morphine. Inhibition of this receptor and its kinases in the nucleus accumbens by co-treatment with NMDA antagonists prevents morphine-associated psychological dependence.^[18] An earlier study has shown that the prevention of morphine-associated psychological dependence was not due to state-dependency effects induced by MK-801^[ but rather reflect the impairment of learning that is caused by NMDA antagonists.^] This is consistent with studies showing that MK-801 potentiates the addictive potential of morphine and other drugs (see below).

3-D molecular model

As an antidepressant, positive results ug, and may have an active dose in the 50-100 μg range. Little is known in this context about its effects, dosage, and risks. The high potency of dizocilpine makes its dosage more difficult to accurately control when compared to other similar drugs. As a result, the chances ofoverdosing are high. Users tend to report that the experience is not as enjoyable as other dissociative drugs, and it is often accompanied by strong auditory hallucinations. Also, dizocilpine is much longer-lasting than similar dissociative drugs such as ketamine and phencyclidine (PCP), and causes far worse amnesia and residual deficits in thinking, which have hindered its acceptance as a recreational drug.

 Several animal studies have demonstrated the addictive potential of dizocilpine. Rats learned to lever-press in order to obtain injections of MK-801 into the nucleus accumbens and frontal cortex, however, when given a dopamine antagonist at the same time, the lever-pressing was not altered, which shows that the rewarding effect of MK-801 is not dependent on dopamine.Intraperitoneal administration of MK-801 also produced an enhancement in self-stimulation responding.^]Rhesus monkeys were trained to self-administer cocaine or phencyclidine, then were offered MK-801 instead. None of the four monkeys who were used to cocaine chose to self-administer MK-801 but three out of the four monkeys who had been using phencyclidine self-administered MK-801, suggesting again that MK-801 has potential as a recreational drug for those seeking a dissociative anaesthetic type of experience. It was found that MK-801 administration elicited conditioned place preference in animals, again demonstrating its reinforcing properties.

Italia ha notificado la detección de Difenidina  a partir del decomiso de un envío que contenía una bolsa de plástico con 1,040 gramos de polvo blanco y que fue decomisado por la Policía en 2013.

GHB y Aminoácidos inhibidores.

 AMINOACIDOS  INHIBIDORES y GABA. Y de paso ( todo incluido, todo a 100) , el GHB.

 En caso de citar éste libro se ruega citar la fuente y se les recuerdan las leyes que protegen los Derechos de la Propiedad Intelectual, prohibiéndose la reproducción parcial o total del contenido de dicho libro sin el permiso escrito del autor( res)  ISBN  84-96229-44-9

ISBN 84-605-6727-3 y  ISBN  84-95095-58-0

¿HAY ALGO NUEVO EN DOPAJE? 

                                           Guía  Farmacológica de los productos   dopantes.

Ültimamente la culpa de todo la tiene el GABA...ya verán como cuando algún atleta de positivo para el  control anti doping, el médico deportivo asociado, que cobra una pasta gansa por "asesorar" a que a su defendido no le pillen en un renuncio, dirá  algo así como, " la culpa fue del GABA". O, "dí que te has comido un filete empanado y contaminado"-empanada emntal del que se trague el ciruelo y se lo crea, claro.
Olvídense de echarle la culpa del dopaje positivo a  haberse comido un filetazo de ternera o de pollo estrogenado: nooooo amigos. La culpa fue del GABA, y de sus adláteres, como el GHB, maldito compuesto endógenos que también peta dentro del sistema antidopaje...,pero vayamos por partes, como Jack el destripador.

 El GABA se produce cuando una molécula de Glutamato pierde una molécula de carbónico por acción de una enzima descarboxilasa y su degradación se produce porque una transaminasa le transfiere un grupo amno y se forma una sustancia llamada alfa-cetoglutarato que es un intermediario del ciclo de Krebs. Se producen igualmente en estas reacciones una regeneración de Glutamato y Succinato, que vuelve a incorporarse al Ciclo de Krebs, pro lo que éste proceso de síntesis y catabolismo está muy bien establecido en lo que se llama el “shunt GABA"( la lanzadera del gaba, en términos castellanos).Por lo tanto de momento vemos que la sabia Naturaleza se preocupa de que  tanto la síntesis  como la degradación de éste compuesto se puedan producir con fluidos y sin pasos intermitentes, sin “taponamientos metabólicos” (a diferencia de lo que sucede como cuando se generan otros transmisores mas complejos como la Serotonina, que tendrán un “cuello de botella” o enzima limitante cuando se tenga que hidroxilar el triptófano de la dieta para pasar  la barrera  hematoencefálica.

Además el organismo se encarga de que el “combustible” o sustrato esté muy “a mano”, ya que utiliza la muy abundante presencia de glutamina que hay en la glía como precursor del GABA.

Ojo los TRANSPORTADORES, que no RECEPTORES del GABA podremos clasificarlos en tres tipos: I, II y III.

Nos basaremos en su clasificación  según  sean más o menos bloqueados por una serie de sustancias como las siguientes:  

I.                    Tiagabina,NNC-711 y Smith Kline French 899976 para los tipo GAT 1

II.                 NNC-05-2090 para los tipo GAT 2

III.               SNAP 5114 para los GAT-3.

IV.              Además existirán una serie de sustancias  de difícil clasificación  como son el ácido Nipecotico, el ACHC, DABA y THPO que también bloquean  al GABA.

                Fig. 9. Diversos fármacos aganistas sobre el GABA ( rásquense el bolsillo y los ven en mi libro, majetes).

Algunas de éstas sustancias han sido útiles en terapéutica como anticomiciales (antiepilépticos), como la Tiagabina (Gabitril®).

            Los dos principales compuestos son el GABA y la glicina. (Ver Fig. 20)  Nos apresuramos a diferenciar que éstos receptores para la glicina  nos los vamos a poder encontrar en dos sitios: médula espinal (en un 90 %) y en el cerebro (10%).

El  ácido gamma amino butírico nos lo vamos a encontrar ubicuamente en todos los organismos eucarióticos, incluso plantas. Su presencia en el cerebro de mamíferos está bien documentada desde mediados del siglo pasado y sabemos que su acción principal va a ser la de producir una hiperpolarización de la membrana y una acción fundamentalmente inhibitoria.
Es sobre ésta sustancia, el GHB donde la que se ha estudiado mucho si "per se" es un sistema endógeno de "protección" del organismo  cuando hay un excesivo daño tisular, disparándose de forma compensadora  y sumiendo al organismo en un estado d e"cataplexia" cuando la energía no llega  en adecuada  cantidfad a los tejidos. Esta interesante hipótesis la plasma  Okun M en  "GHB: An Important Pharmacological and Clinical Update" , publicado en J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 4 (29:167-179 (2001).

             En la regulación de sus síntesis va a estar poderosamente unida su bioquímica a las rutas  de los ácidos tricarboxílicos o Ciclo de Krebs. El GABA se produce cuando una molécula de Glutamato pierde una molécula de carbónico por acción de una enzima descarboxilasa y su degradación se produce porque una transaminasa le transfiere un grupo amno y se forma una sustancia llamada alfa-cetoglutarato que es un intermediario del ciclo de Krebs. Se producen igualmente en estas reacciones una regeneración de Glutamato y Succinato, que vuelve a incorporarse al Ciclo de Krebs, pro lo que éste proceso de síntesis y catabolismo está muy bien establecido en lo que se llama el “shunt GABA"( la lanzadera del gaba, en términos castellanos).Por lo tanto de momento vemos que la sabia Naturaleza se preocupa de que  tanto la síntesis  como la degradación de éste compuesto se puedan producir con fluidos y sin pasos intermitentes, sin “taponamientos metabólicos” (a diferencia de lo que sucede como cuando se generan otros transmisores mas complejos como la Serotonina, que tendrán un “cuello de botella” o enzima limitante cuando se tenga que hidroxilar el triptófano de la dieta para pasar  la barrera  hematoencefálica.

Además el organismo se encarga de que el “combustible” o sustrato esté muy “a mano”, ya que utiliza la muy abundante presencia de glutamina que hay en la glía como precursor del GABA.