PARACELSO TENIA RAZON

SUSTANCIAS EMERGENTES.

Los nuevos productos llamados  " Legal Highs"  se  caracterizan porque  son sustancias con poderosos efectos sobre el Sistema Nervioso Central  (SNC).

 Muchas de éstas sustancias  ya han producido muertes en diversos países, tal como  denuncia el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías, estas  notificación de fallecimientos deben ser tomadas con  precaución porque muchas veces el establecer más allá de toda duda razonable la causa de fallecimiento es  un tema complejo que es competencia del Médico Toxicólogo o Forense.

(Detalle del laboratorio LEGAL de  Shulgin. Obsérvese  el  frasco del precursor Piperonal, usado para sintetizar  Ketamina.  En la legislación española, al Piperonal se le considera un precursos en la síntesis de la Ketamina, y su uso está sometido igualmente a fiscaliziacion. Ya hay sentencias por  posesión de precursores.

 A ésta dinámica  en la aparición de nuevas sustancias  se le añade la dificultad de  que en mucha  ocasiones  aparecen casos de  politoxicomanías o de ingestión de varias sustancias que  tienen un efecto multiplicador y aditivo sobre el sistema nervioso central.

Clasificación química de las drogas emergentes

Familias químicas Clases de sustancias Sustancias

Piperazinas6 Bencilpiperazinas N-bencilpiperazina(BZP)

1-(3,4-metilendioxibencil)piperazina (MDBP)

Fenilpiperazinas 1-(3-clorofenilpiperazina)(mCPP)

1-(3-trifluorometilfenil)piperazina (TFMPP)

1-(4-metoxifenil) piperazina (MeOPP)

Pirrolidinfenonas6 R,S-α-pirrolidinpropiofenona (PPP)

R,S-4’-metoxi- -pirrolidinpropiofenona

(MOPPP)

R,S-3,4-metilendioxi- -pirrolidinpropiofenona

(MDPPP)

R,S-4’metil- -pirrolidinpropiofenona (MPPP)

R,S-4’metil- -pirrolidinhexanofenona (MPHP)

Derivados de la fenciclidina N-(1-fenilciclohexil)propanamina (PCPr)

N-(1-fenilciclohexil)-3-metoxipropanamina

(PCMPA)

N-(1-fenilciclohexil)-2-metoxietanamina

(PCMEA)

N-(1-fenilciclohexil)-2-etoxietanamina (PCEEA)

Derivados de las fenetilaminas 2,5-dimetoxianfetaminas14 4-bromo-2,5-dimetoxianfetamina (DOB)

4-cloro-2,5-dimetoxianfetamina (DOC)

4-yodo-2,5-dimetoxianfetamina (DOI)

2,5-dimetoxi-4-anfetamina( DOM)

4-bromo-2,5-dimetoximetanfetamina( MDOB)

2,4,5-trimetoxianfetamina (TMA)

2,5-dimetoxifenetilaminas14 4-bromo-2,5-dimetoxi- -fenetilamina (2CB )

4-yodo-2,5-dimetoxi- -fenetilamina (2CI)

4-etil-2,5-dimetoxi- -fenetilamina (2CE)

4-etiltio-2,5-dimetoxi- -fenetilamina (2CT2)

2,5-dimetoxi-4-metil- -fenetilamina (2CD)

2,5-dimetoxi-4-propiltio- -fenetilamina (2CT7)

-cetoanfetaminas Butilona

Mefedrona

Etilona

Bromo-Dragonfly Bromobenzodifuranilisopropilamina

Spice: cannabinoides sintéticos19-21 Dibenzopiranos HU-120, HU-211, levonatradol

Cannabinoides no clásicos Análogos bicíclicos o tricíclicos de

dibenzopiramos: CP55-940, CP-47497

Aminoalquilindoles WiN 55212-2, JHW-015, JHW-018 y JHW-073

Salvia (Salvia divinorum)23 Salvinorina A

Kratom (Mytragyna speciosa)26 Principios activos: mitraginina, mitrafilina y

7-hidroximitraginina

 Aquí nos encontramos, aunque sea un mazdeismo simple, la eterna lucha entre los  que  usan estas sustancias  y las agencias  reguladoras.

 Cartel puesto  (en plan  desafiante  frente a la DEA) delante del Laboratorio de  Alexander Shuldin , Gurú californiano frente a la DEA). The struggles continues. La lucha sigue. Con 88 años, el infatigables químico americano sigue con su particular lucha contra la DEA.

Mecanismos de acción  ( tomado de  Rosario García-Repetto* y M. Luisa Soria Rev Esp Med Legal. 2011;37(2):76-82  volumen 37 Número 2 abril-Junio 2011

Mecanismo de acción de las drogas emergentes

Familias químicas Mecanismo de acción

Piperazinas6 BZP: agonista 5HT1

/inhibición recaptación serotonina7

MDBP: inhibición débil recaptación serotonina8

mCPP y TFMPP: interacción con sistemas serotoninérgico en ambos casos. Además

mCPP interacciona sistemas adrenérgicos y serotoninérgicos9-11

Pirrolidinfenonas6 Liberan dopamina y presentan propiedades simpaticomiméticas indirectas

Derivados de la fenciclidina Mecanismo desconocido en la actualidad4,12,13

Derivados de las fenetilaminas 2,5-dimetoxianfetaminas14: agonista y antagonista subtipos receptores 5HT2

15,16

2,5-dimetoxifenetilaminas14: agonista y antagonista subtipos receptores 5HT2

16

2CB: además actúa sobre receptores α1

-adrenérgicos3

β-cetoanfetaminas: aumentan liberación/inhiben recaptación neurotransmisores

noradrenérgicos. Efectos similares anfetaminas17

Bromo-DragonFly: agonista receptores 5HT2

 y α-adrenérgicos. Efectos similares

LSD3,18

Spice: cannabinoides sintéticos19-21 Dibenzopiranos: agonista receptores CB1

 y CB2

Cannabinoides no clásicos: agonista CB1

Aminoalquilindoles: agonistas receptores CB1

 y CB2

Salvia divinorum23 Agonista receptor opiáceo kappa1,24

Kratom (Mytragyna speciosa)26 Desconocido en la actualidad

 Entre las  nuevas sustancias que se mueven en la oscuridad , entre  la no ficalización a efectos legales y su potencial daño contra la salud  tendríamos  los benzofuranos, como el  5-EAPB,  ( es un amino alquil benzo furano).

 Esqueleto  básico del  Benzo furano.

 Este esqueleto benzo furano nos lo encontramos también en el llamado " dragon fly",

  que  es una poderosísima droga de síntesis con efectos demoledores sobre la personalida que además se caracteriza porque su lenta farmacocinética hace que se acumule en el organismo.

 Sus efectos son acumulativos y  a veces pueden pasar 5-6-10 horas  hasta que aparecen los temibles efectos sobre  la vasoconstricción periférica con incluso amputación y gangrena de la extremidad.

Requerimos su atención porque  esta estructura derivada  benzo furano nos la encontramos en otros medicamentos  que no están incluidos como fiscalizados por producir  dependencia, como  los antiarrítmicos tan usados   en cardiología (Amiodarona). Una vez más, la Administración ha de hilar fino y no prohibir o fiscalizar indiscriminadamente .

 Otro derivado del Benzofurano  es  un compuesto  patentado en 2008 por  el laboratorio sueco  Astra Zeneca aún sin comercializar  con propiedades

1.       Anorexígenas ( por lo tanto, sometido a  fiscalización) y

2.       Para  la homeostasis de la glucosa  de fórmula

(Ver fórmula)

 en la que: el anillo A es piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo; en la que dicho piridin-2-ilo o tiazol-2-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el carbono con uno o más grupos seleccionados de R 4 ; uno de R 1 y R 2 es hidrógeno, y el otro es hidrógeno o alquilo C1 - 4; en la que R 1 y R 2 pueden estar sustituidos en el carbono con uno o más grupos seleccionados de R 5 ; R 3 se selecciona de alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi y heterocicliloxi; en la que R 3 puede estar independientemente sustituido en el carbono, de forma opcional, con uno o más grupos seleccionados de R 6 ; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 4; R 4 se selecciona de halo, carboxi y alquilo C1 - 4; R 5 y R 6 se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, N-(alquil C1 - 4)amino, N,N-(alquil C1 - 4)2amino, carbociclilo, heterociclilo, carbocicliloxi, heterocicliloxi y carbociclilidenilo; en la que R 5 y R 6 pueden estar independientemente sustituidos en el carbono, de forma opcional, con uno o más R 7 ; y en la que si dicho heterociclilo contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1 - 4; R 7 se selecciona de halo, carboxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino y N-metil-N-etilamino; o una sal, solvato o profármaco del mismo.

 Difenidina

Su mecanismo de acción  sería un  bloqueo  de los canales de NMDA (N-metil-D-aspartato). Esta sustancia se encuentra disponible en Internet bajo la denominación “MXP” (mostrando similitud con la metoxetamina, cuya denominación suele acortarse “MXE”).

MXE ( Metoxetamina).

 La Difenidina  una arilciclohexilamina, muy similar estructuralmente a la Dizolcipina o MK-801.La  Mk 801 es una droga clásica en farmacología experimental para estudiar los receptores NMDA.Un antagonista  competitivo sobre dichos receptores para los aminoácidos excitadores como el ácido glutámico. Es una patente del laboratorio Merck de 1982. El canal está normalmente bloqueado con un ión magnesio  y require  la despolarización de la neurona para eliminar el magnesio   y permiten al glutamato  abrir el  canal , causando una entrada de calcio en el interior de la célula. En 1989   Jomh Olney  descubrió que el MK 801 inducía una serie de lesiones  en el cerebro. Y la  Dizocilpina produce una lesion carcaterística de  vacuolizaciónneuronal en la corteza  posterior. Igualmente se ha descrito un aumento de la  proteína Hs ( heat shock) y éstas lesiones  aparecen a los  treinta minutos  de una dosis subcutánea de 1 mg/ kg peso.

La detección de las sustancias se realizó a partir de muestras de hierbas contenidas en bolsitas de plástico, etiquetadas con el nombre de ‘Herbalmix’, que fueron decomisadas por la Policía de Hungría en julio de 2013.

La identificación de las sustancias se llevó a cabo mediante cromatografía de gases/ espectrometría de masas (GC/MS), infrarrojos (IR) y resonancia nuclear magnética (NMR), en el Instituto de Ciencias Forenses de Hungría.Italia notificó la detección de esta sustancia en Noviembre de 2013.

También hay una cierta relacción estructural con el anestésico disociativo  Ketamina 

(ampliamente  usado en veterinaria y  algo menos en Anestesia).  También tiene  cierta semejanza con la MXE ( Metoxetamina) . La  dosis oral es de 80 mg (aproximadamente  1 mg/kg peso.) Las dosis lúdicas son  marcadamente inferiores a las terapéuticas. La inyección intramuscular es de 20 mg y su duración es de  4-5 horas. Los  usuarios, según  éste enlace refieren

Sentía que estaba en una ausencia de la realidad, más que en una realidad alterna, un agujero negro de los sentidos, un estado Zen.”

  La difenidina se ha detectado  con una etiqueta  llamémosla " preventiva"  que dice  ‘Research Sample, GC/MS Reference Use Only’ (“muestra para investigación, uso exclusivo como referencia para GC/MS”).

 La identificación de la sustancia se llevó a cabo mediante espectrometría de masas de alta resolución (HRMS/ LC-HRMS).¿ es una nueva estratagema para  camuflar el uso de éstas sustancias?;  porque si se vende como  " patrón para referencia en el  análisis” , sería una argucia legal para poder venderlo.

Esta sustancia se detectó en el Reino Unido en Noviembre del 2013. En concreto  era una muestra de 500 miligramos  de un polvo blanquecino, comprado en el llamado  " Dark side" o Internet profundo. Se usan una serie de  navegadores del tipo TOR,

Algo parecido sucede con las llamadas " abonos para las plantas", que son derivados muy peligrosos  como el  2 CB    4-bromo-N-methyl-2,5-dimethoxyphenethylamine (N-metil-2C-B).

 Esta sustancia pertenece al grupo de las feniletilaminas  y fue detectado en Finlandia en Agosto del 2013 y  que produzca efectos estimulantes y alucinógenos. En realidad es una   amina despertadora. Una más de las muchas  sintetizada por "papá Shulgin", el gran Gurú americano de las drogas ( todavía vive), ya sintetizado   en 1974 y con  dosis alucinógenas entre 10 y 25 mg.

Con respecto a su identificación analítica, el Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías advierte que, según la información recibida de los laboratorios del departamento de Aduanas de Finlandia, el (N-metil-2C-B) puede confundirse con otra sustancia (DOB), en el caso de que se utilice como único medio de identificación la técnica GC/MS. La diferenciación pudo realizarse gracias a la utilización de LC/MS (ion-trap). Posteriormente, se determinó la estructura del N-methyl-2C-B mediante estudio de resonancia magnética (NMR).

 La identificación fue confirmada por espectrometría de masas, resonancia nuclear magnética y espectroscopía de Fourier con infrarrojos (FT-IR).

  Otra sustancia ampliamente  descrita  es la 4-metilpiperazin-1-il)-(1-pentilindol-3-il)metanona (Mepirapim), 1-(3,4-dimetilfenil)-2-(etilamino)propan-1-ona (3,4-dimetiletcatinona o 3,4-DMEC, el  Mepirapim. Es una sustancia análoga estructuralmente con el JWH-018.

Mepirapim

 Mepirapim es un agonista sintético de los receptores cannabinoides que comparte la porción 1-pentil-3-indol con otro compuesto de este mismo grupo: JWH-018,

JWH-018

con la diferencia de que contiene un grupo 4-metilpiperazina en lugar de un grupo naftol.

Este compuesto ha sido detectado, junto con compuestos del grupo -NBOMe en productos ilegales en Japón (ver cita bibliográfica ).

No hay que  confundir el Mepirapim con la Mepiramina  (también conocido como Pirilamina) , un antihistamínico H1 derivado de la etilendiamina, una molécula ya clásica

Mepiramina

 y  fueron los primeros antihistamínicos en dar resultados clínicos positivos. Es un antihistamínico selectivo del receptor H1 de la histamina. Sin embargo, no es del todo selectivo, impregna rápidamente el cerebro y causa a menudo somnolencia como efecto secundario. Tiene un ligero efecto anestésico local. Se utiliza principalmente en productos combinados contra el resfriado y los síntomas menstruales, pero también en forma de crema (mepiramina maleato) para tratar picaduras de insectos y urticarias. Entre sus reacciones adversas más frecuentes están la sedación, sequedad de boca, debilidad muscular e insomnio.

 Otra sustancia  detectada es la 3,4-Dimetiletcatinona (3,4-DMEC)  es una catinona, con sustitución en su anillo, que resulta de la sustitución del hidrógeno por un grupo metilo en la posición meta de la 4-metiletcatinona (4-MEC).Fue detectada en  Hungría,en 2012.

Las catinonas son compuestos derivados del esqueleto de la anfetamina en los cuales el carbono beta  se oxida y hay una función ceto, lo cual le da unas características específicas ya descritas en la bibliografía existente.