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lunes, 9 de abril de 2012

LA HISTORIA INTERMINABLE

 La historía interminable: la contínua impregnación de nuestra sociedad de  las sustancias prohibidas.
La eterna lucha, si mazdeismo puro, entre las fuerzas de seguridad ( en la foto, actuación de la Benemérita Guardia Civil) y los capos de infiltración de la droga.
Nuestro país, o nuestra Nación, España, es  el primer pais de europa en tráfico. La proximidad a Africa, más la estúpida actitud de ciertos politicos, como Tierno Galván y sus discursitos   panegíriristas  del uso de drogas tipo hachís, ( recuerden sus  discursos: "sed felices, fumad porritos"; tiren de hemeroteca, tiren de hemeroteca ) hn conseguido que España esté en el punto estratégico de los cárteles.

lunes, 2 de abril de 2012

Leishmaniasis.

Coinfección de Leishmaniasis  Visceral y Hepatitis en pacientes inmunodeprimidos.
 Por  Dr. Juan Carlos López Corbalán y Jose Miguel Seguí  y Jose María Cuadrado Pastor.
INTRODUCCION HISTORICA

 El término  leishmaniasis se asigna en memoria de  Sir William Boog  Leishman, médico militar inglés nacido en Glasgow,
fallecido en 1926 que aisló en 1903  parásito del Kalaazar en la India.
1882 Mc naught describe por vez primera la epidemia de kalaazar en la India.
1904  Los hermanos Sergent , trabajando en Biskraat ( Argelia)  establecen por vez primera la relacción  que existe
entre L. cutánea  y el vector, el flebótomo( Fam.Psychodidae, orden :dípteros), con mas de 600 especies.
1927 Sofiev, descubre en Tashkent que después de la destrucción masiva de perros, disminuye la enfermedad.
Latychev, descubre en  1937 la participación de ciertos roedores en la enfermedad.
1910  Masson  instaura los preparados de antimonio  para luchar contra la enfermedad. (1)

INTRODUCCION
La Leishmaniasis en su forma visceral ( LV)  es una  enfermedad parasitaria  con gran incidencia y representa un problema 
sanitario en paises pobres, especialmente sus afectaciones  pediátricas, en las cuales frecuentemente la  clínica se confunde con una hepatitis  y está producida por  la invasión intracelular en las células del Sistema Retículo endotelial por fiormas amastighotas del parásito Leishmania donovani y sus subespecies ( en  América:  c L. chagasi, L. braziliensis, L. mexicana, , L..  Si bien  en nuestro medio la Lesihmaniosis Visceral ( LV) está mayorirtariamente producida por L. infantum.En el Norte del Brasil , la subespecie Viaña también estaría involucrada en la etiología (2).
 La foirma cutánea de la leishmaniasis ( LC)  ( Botón de Oriente)  la produce la Leishmania trópica y L. amazonensis. La forma dérmica de la enfermedad podría estar relaccionada con la diferente expresión  de los primeros estadíos de la respuesta inflamatoria generada por Interleukinas mespecialmente  FNT (factor de necrosis tumoral)  e IL-1 IInterleukina 1) beta, que es  más elevada en la L.major frente a la L. donovani (27).
Esto nos conduce al concepto de Zimodema: conjunto de microorganismos  que comparten  un mismo perfil isoenzimático.(3)
La inmensa mayoría de casos de coinfección de Leishmania/VIH en nuestra zona son producidos por la Leishmania infantum, propia de la  Cuenca Mediterránea (4)
Una variante mucocutánea es la espundia, mayormente el 80 % de los casos en el norte del Brasil.
Es endémica en 88 países, se generan 500.000 caso al año  (5) , y produce  50.000 muertes al año. Otros autores (6) hablan de 1.200.000 casos nuevos al año.   La mayoría de las muertes se concentran en seis paises: Brasil, Bangladesh, Etiopía,  India, Nepal y Sudán. Se cree que existen  12.000.000 de personas infectadas en todo el mundo . Pero la Leishmaniosis también aparece en países ricos  en los cuales, la mayor supervivencia de los pacientes VIH (+)  y el uso de interferon normal  e interferon pegilado  para tratar las hepatitis, hace que se desencadenen  casos que estaban  subclínicamente encriptados (7) . En estudios ya clásicos (30) se describe cómo la Leishmaniosis Visceral ( LV) en su primer estadío  aparece ya  en tre un 42 y 77 % de pacientes previamente descritos por HIV. Y si la subpoblación de  Linfocitos CD4 es menor de 200, entonces  la LV es  la principal infección grave diagnoisticada en éstos pacientes , con un 46,4 %) (30).


MATERIAL Y METODOS
 En el presente trabajo intentaremos  denmostrar que la infestación por leishmanias en su forma visceral es un marcador de infección de SIDA y  alertaremos hacía el tatamiento  con interferon  o interferon PEG (pegilado)     en enfermos  con   VHC (+)  , que podría desencadenar una recaída de la leishmaniosis en su forma visceral.
 Hemos estudiado a 6 enfermos vistos en la Unidad de Enfermedades Infecciosas de nuestro Hospital de San Juan y a los cuales se les ha estudiado encontrándose que 5 de ellos  eran igualmente VIH +.

Especies de leishmanias

1. VISCERAL. ( Kala Azar, Fiebre Papatacci, Fiebre negra) L. donovani, L. Infantum ( forma infantil, forma mediterránea más común en nuestro medio), L. chagasi ( idem L. donovani en Sudamérica)
2 CUTANEAS.  (Botón de Oriente, Clavo de Biskra, Pende-Bachi, ülcera de Delfos, Botón de Gafsa, Ulcera de Jericó, Botón de Agra)
L. Tropica major , L. Trópica majos  rural, L.peruviana, L. Pifanoi,L. Mexicana; L. guayanensis, L. amazonicum

3. MUCOCUTANEA. L. Braziliensis ( espundia, leishmaniosis  mutilante)
 

 Hay  siete características quizás interesantes de resaltar en el  comportamiento de la leishmaniosis en enfermos con el retrovirus de la inmunodeficiecia humana.

1. Las formas cutáneas de leishmaniasis ( LC: Botón de Oriente)  ( Etiología :Leishmania  trópica) pueden aumentar sus virulencia y transformarse en su variante de  infestación visceral ( LV).
2.  Esta  “visceralización”   de la forma cutánea de la  parasitosis complica el diagnóstico.
3.  Los datos clínicos de infestación pueden hacer difícil su diagnóstico, especialmente  con las hepatitis, ya sea de origen autoinmune como infeccioso. La prueba princeps definitiva es detectar en punción medula la presencia de formas amastigotes del parásito. Lo cual no siempre es fácil, con frecuentes  resultados negativos.
4. Además del ciclo natural zoonótico de la enfermedad, se han demostrado  dos ciclos antroponótico,  uno “artificial” mediante la infestación de leishmania entre ADVP por el uso concomitante de las  jeringuillas y otro ciclo antroponótico “ natural” a través del vector Phlebotomus perniciosum. En éste caso el hombre puede irrumpir como huésped accidental. Esto transformaría la opinión hasta ahora mantenida de que la zoonosis está relativamente bien confinada  al ciclo zoonótico habitual (8), perro como reservorio , portador y  víctima de la infestación: Estudio Ebora. Portugal. Es decir la consideración  hatas ahora mantenida de que  el vector ( Phlebotomus) es una mosca de arena de escasa movilidad ( no suele volar mas de 2-3 kilómetros /día),  de escasa actividad ( pica 3-5 veces al día para satisfacer sus necesidades) y de escasa incidencia ( sólo 30 de cada 1000 perros picados  desarrollarán la enfermedad, es errónea.
5. Existen alrededor de un 8% de éstos pacientes ADVP que son “portadores relativamente sanos”  ( parasitémicos  asintomáticos) , pero el usos concomitante de interferon para tratar la hepatitis B o C  hacen que se desencadene la enfermedad al inducir una baja de la inmunidad, circunstancia que hay que tener en cuenta para el diagnóstico definitivo.
6.  Se ha conseguido que si tomamos jeringuillas desechadas después de su uso por ADVP, en dicho material desechado se ha podido encontrar  el ADN de L.infantum, con una alta frecuencia. (9)
7. Se ha conseguido la transmisión  experimental del parásito a ratones a través de jeringuillas (10)

 CLINICA
 La leishmaniasis  cursa con fiebre 11) , esplenomegalias, pancitopenia pérdida de peso , hepatomegalia, cirrosis ,  hipergammaglobilinemia y transaminasas elevadas , disminución de la albúmina y aumento del
 tiempo de protrombina,  y otras veces con  unas formas mucho más tórpidas como abdomen agudo (12)  ictericia muy elevada  que sugiere hepatitis fulminante (13) ,ictericia (14)  cirrosis (25) , úlceras labiales (15) que se asemejan al Síndrome de Melkerson Rosenthal ( edema de labios, lengua partida y parálisis del VII par) , a veces se confunde con una   hepatitis autoinmune  (16), hepatitis granulomatosa (17), síndrome mielodisplásico (24) , síndromes mieloproliferativos(18) , ó incluso Lupus Eritematoso sistémico ( LES)( 19), ( dado que puede cursar con FR elevado  y  Antinuclear (+)  (antiRo y Anti RNP) y anticardiolipina (+). Además,  para complicar más el diagnóstico ,
 están los casos importados o provenientes de zonas no endémicas (20)

 En la leishmaniosis visceral hay  3 etapas claramente definidas (1)
a) Incubación.
b) Fase de Estado
c) Fase  caquéctica.
 En la fase de estado hay un noduloma típico, papuloso e indurado a la palpación. Su período de incubación es de 2 a 8 meses, con una media de 3 meses, aproximadamente.
El nodulo es del tamaño de  una lenteja, como decían los libros clásicos (1) ,si rascamos, podemos encontrar en su interior las leishmanias.
b) Fase de Estado: donde la fiebre es el princiupal síntoma, es la llamada Fiebre de Rogers o  Fiebre Kala azar, con elevación importante hasta 41  C.
Hay visceromegalias decarácter indoloro. En la tercera fase hay adinamia, atonía, fiebre, visceromegaias, y pueden aparecer leishmánidas en la piel, pese a ser la forma
cutánea.  hay discrasias sanguíneas con leucopenia, linfocitosis ( 70-90 %) con monocitosis y eosinopenia. Hay síndrome  hemorrágico por la  disminución de la protrombina con hipoalbuminemia.

El período de incubación varía  entre dos y seis meses y las formas clínicas descritas son :
a) Subclínica con resolución espontánea ( en Brasil  una tasa de infestación calculada de 18:1; en Kenia  5:1)
b) Forma aguda, con  semejanza a una disentería
c) Forma Oligosintomática, con esplenomegalia, esplenomegalia,  signos poco específicos, silentes).
d) Diseminada de forma aguda, fulminante que lleva a la muerte en el 90 % de los casos sin tratamiento en 12-24 meses.


El PARASITO


Nueva nomenclatura: amastigote ( leishmanioa); Promastigota (Leptomonas), Optomastigote (Herpetomonas);
Epimastigote (Chritidia).

 Tamaño de 2 a 6 micras de longitud. Se tiñe con el colorante de May Grünwald Giemsa y se observan:
 -Pequeño bastocillo rojo: blefaroplasto, cuerpo basal o centríolo.
 -Núcleo.
 -kinetoplasto, cerca del núcleo.
 -rizoplasto  (flagelo rudimentario).
 -núcleo accesorio o cuerpo parabasal.

La forma infectante  en el flebótomo es la  forma flagelas o Promastigote, aunque se ha demostrado que 
el insecto  debe sufrir una adaptación antes de  poder desarrollar formas eficaces y verdaderamente
infectastes.
 Y tiene tropismo al SRE donde se encuentra la forma amastigote
 Cultivo en medio NNN ( Novy, Mc neal, Nicolle) utilizando gelosa en sangre de conejo, necesitandose 10 días

EL VECTOR
Vector: mosca de la arena o Phlebotobus, en América   Géneros Lutzomya y Psychodopygus
 Pica silenciosamente (italiano papo, tace: picadura silenciosa)
 Es la mosca de la arena ( Flebótomo), con mas de 600 especies y en América cerca de 150.
Es infestante toda su vida.(1)

 Mide de  2 a 4 mm de largo y está recubierto de pequeños pelos.
 Las larvas pasan por  cuatro estadíos antes de ser infectantes ( la forma  flagelar, promastigote).
Es una mosca relativamente “vaga” en su forma de vida, desplazándose poco , pudiéndose dar casos de leishmaniosis   en puntos específicos y tan sólo 2-3 kilómetros  de distancia no darse ningún caso. Es capaz de  navegar o volar contra el viento. Sale a depredar como todos los mosquitos vectores a  horas vespertinas y es la hembra la que transmite la enfermedad.  En el vector se produce  el ciclo promastigote ( flagelado) del parásito, y al  picar, inyectan con la saliva dichas formas flageladas que  se incrustan en  el interior de las célula del sistema retículo endotelial transformándose en las  formas amastigotes intra y extracelulares  que son las que se visualizan en la punción medular formando las características células en canasta y cuerpos de Donovan. El flebótomo pica 3-4 veces  en cada ciclo vital, puesto que necesita  completar su ciclo vital. Sólo la hembra, al igual que el  Anófeles, transmite la enfermedad.
 Pone de 50 a 100 huevos  y vive 35 días. Los huevos eclosionan en 7-10 días. No recorre grandes distancias, vive en entornos periurbanos donde hay acúmulos de  basura y agua estancada. Su mejor actividad  alrededor de 18grados Celsius. En el estudio Evora, en Portugal se encontró que el 7 % de los perros estaban infectados.
 De cada 1000 perros picados, 30 desarrollarán la enfermedad, de esos 30, el 40 % permanecerá asintomático, como portador sano, el 10 % curará espontáneamente y el 50 % enfermará, de esos enfermos, un 10 % morirá.
 Lo cual nos daría una mortalidad de 1-2 perros por cada 1000 picados. Y una nada desdeñable cifra de 15 perros portadores sanos de la enfermedad que permiten la continuidad del ciclo zoonótico. El hombre sería  un huésped intermedio accidental.

 DIAGNOSTICO
 Será siempre parasitológico (1), con demostración del parásito en el interior de las células del SRE, ya sea en bazo (punción esplénica, peligrosa);  sangre ( sólo en un 50%), Médula ósea ( 55-85 %, punción medular en esternón), ó en ganglios linfáticos ( 65%). Esta técnica tiene el inconveniente de dar frecuentemente falsos negativos y depende mucho de la técnica y capacidad del analista,  así como del tiempo que emplee para la visualización del parásito.
Otras formas de diagnçostico.
1. Inmunofluorescencia
2. Reacción de Gale-Papacostas. Con formol al 40 % debe de producirse la formolización del suero o gelificación.
3. Títulos alevados fijacion del complemento. (Bacilo de Kedrowsk, antígenos de Witebsy).
4. Reacción intradérmica de Montenegro. (Se inyecta 0,1 ml de suspensiòn y ver grafismo),obsoleta, nos da información de sensibilización previa, no de infestación.

5. Determinar el antígeno urinario de Leishmania, o test de aglutinación de látex ( Katex),  que tiene una sensibilidad que oscila entre  el 87 % y una especificidad entre del 98 %, (21). También  se usan el DAT ( Direct Aglutination) con sensibilidad  del 93% y Especificidad  del 93% y el rk39 ( otro antígeno) de sensibilidad 98 % y especificidad del 89 %.





RESULTADOS
En la TablaI abajo referenciada podemos ver   n=6 y en las columnas si es portador de hepatitis C ( VHC), portador del VIH, si dio positividad al antígeno urinario de leishmania y la fecha,el tratamiento que llevó y otras caracteristicas del enfermo.

Hembra 39
VIH +
Estadio C3
2004
VHC +

  LV Ag. urinario +
(julio 2010)
Ambisome
ADVP
Bronquiectasias
Hepatopatía
Descompensación hidrópica
Varón 40
VIH +
 Estadío B3
VHC -
LV Ag. urinario +
 (Abril 2010)
Ambisome
Impavide
Sífilis  secundaria
Cirrosis
Varices esofágicas
 HTP
Varón 39
VIH +
2003
VHC -
LV Ag.
Aisladas Leishmanias esplenectomía

Ambisome
Alcoholismo, Epstein-Barr, Seminoma Orquiectomía








































Hembra 53
VIH -
VHC +
Ag. Urinario LV +
(Sept.2010)
Ambisome
Cirrosis
Varón 44
VIH +
Estadio B3
VHC +
Ag. urinario LV +
(Julio 2010)Titulo 1/128
Glucantime
Ambisome
Impavide
Esquizofrenia paranoide
Ex ADVP
Descompensación Hidrópica
Varón 53
VIH +
VHC -
Ag. urinario LV +
(Junio 2010)
Ambisome
Impavide









 De los los tratamientos empleados actualmente, en la tabla a I se desprende que hemos usado en un caso los antimoniales pentavalentes, que hubieron de  suspenderse por reaccuiones yatrógenas  y en los demás casos se empleó la Miltefosima con la que se ahn obtenido curaciones sin relapsos o recaídas de hasta el 94 % (26)  ( Impavide)  vía oral  a dosis 2,5 mg/ kg  o  la Amfotericina B liposomial ( Ambisome) a dosis de 1-4 mg/ kg peso endovenosa.

 Repasando los tratamientos actuales vemos que tenemos  seis grupos.

a) Antimoniales pentavalentes (Antimoniatode Meglumina ( Glucantime ® Lab. Aventis y Estibogluconato sódico (Pentostam®, Laboratorio GSK).)
b) Anfotericina B ( normal y liposómica) ( Fungizona ® Lab. Squibb.  y  Ambisome®)
c) Isotianato de Pentamidina (Pentacarinat ®, Lab. Aventis, Lomidina (R))
d) Miltefosina (Impavide ®)
e) Productos en  Investigación. Histatina ( CSIC, grupo Luque), alcaloides  vegetales e inhibidores d ela descarboxilación de la histidina.
f) Alopurinol, a dosis de  10 mg/kg, la forma  útl es el biometabolito  oxipurinol, se usa en las resistencias a antimoniales pentavalentes.


A) ANTIMONIALES
Usan el Antimonio en su forma pentavalente. Tienen el grave inconveniente  que deben de administrase por vía parenteral. Dosis de 20 mg/kg durante tandas de 21 a 28 días.  Se consiguen  tasas de curación es del 50-75 %. En los trabajos revisados  se dieron a dosis de 60 mg/ kilo. La dosis habitual es de 600mg / día. Las formulaciones galénicas comercializadas en España vienen en dosis de 85 mg/ ml de antimonio .


B) La Amfotecina  B  se usa a dosis de 0,5 a 1 mg/ kg peso en  infusión I.V. lenta. Es cara, precisa de  hospitalización
y  se ha usado una forma galénica  que permite una mayor biodisponibilidad (Ambisome ®), con una dosificación de 3 mg/kg.  con buenos resultados en la   forma  cutánea. Y menos incidencia de nefrotoxicidad. Y necesita  ciclos de tratamiento más cortos
También tiene  efectos secundarios graves y relativamente frecuentes  transtornos del potasio, insuficiencia renal  e hipopotasemia.
La eficacia es similar en diversos ensayos clínicos  y comparado con los antimoniales pentavalente sus índices de curación son similares


C) La Pentamidina es un medicamento de segunda elección. Se usa a dosis de entre 2 y 4 mg/KG por vía parenteral (1) , aunque hay fórmulas galénicas  de inhalación. Se ha dado en dosis de mantenimiento de 300 mg  en inyección intramuscular cada 15 días como  tratamiento  compasivo  en enfermos de VIH con leishmaniosis recidivante
que no toleraban otros medicamentos (23)


D)  Miltefosina

 Es el n,n hexadecil fosfocolina, un fosfolípido sintético desarrollado en 1998 en India  como anti leishmanicida               desde el 2002 es un  “orphan product” o producto huérfano reconocido por la OMS  Tiene la gran ventaja de que puede conseguirse una mayor adherencia  al tratamiento, por ser  absorbible por vía oral.

Se ha empleado a dosis de 2,5  mg/kg día durante 28 días para la forma  cutánea y de misma dosis  durante 28-40 días en la forma visceral. También hay una presentación galénica en sol. al 6% ( Miltex ®) para el tratamiento del botón de Oriente. En los estudios iniciales (27) en la India mostró un aceptable comportamiento con curación parasitológica en el 85 % de los enfermos ( “respondedores definitivos”) y el cinco porciento restante sufrió recaídas en su enfermedad de gradom varible, según la subjetividad del anatomopatólogo,(27)- Hay trabajos que muestran el singular comportamiento de las diferentes Inmunoglobulinas con unos parámetros similares de aumento de las subpoblaciones de IgIG3 y IgG4 en pacientes  subclínicamente estables y en el grupo de tratamiento previo de  antimoniales pentavalentes (29).Sabido es que las subpoblaciones  de Linfocitos YTH1  producen fundamentalmente  IL-2 e IF gamma y están relaccionadas con la inmunidad celular en infecciones intracelulares, mientras que la subpoblación TH2  regula Interleukinas 4 y 6 ( IL-4 e IL-6) y  especialmente útil frente a toxinas e infecciones  extracelulares. La subpoblacion TH3  regula IL-10 y TGF beta y funciones autorreguladoras.


Se ha usado en Colombia y en la India, con  tasas de curación superiores al 91 % , (personalmente dudamos de esa  “eficacia”, puesto que una de las características de la leishmaniasis es que recidiva en 7 de cada 10  casos en inmunodeprimidos, otra cosa diferente es lo que suceda en individuos con sistema inmune  completo). En Guatemala , la respuesta  fue del 53%  ( un 33 % para  Leishmania  braziliensis y un 60% para leishmania mexicana). En Afganistán se consiguieron un 63 % de curaciones para el Botón de Oriente.
Los principales efectos secundarios son de tipo gastrointestinal  leve (un 10 %), por lo que mejoraría el tratamiento con antimoniales pentavalentes, que, en determinadas series, alcanzan hasta un 12 % de mortalidad.

Su mecanismo  de acción es poco conocido, interrumpiría las reacciones  del metabolismo intermediario e induciría a la  apoptosis celular.
E) Cajón de satre.
Nos encontramos  con la  Histatina ( no, no es Histamina).
Producto de Investigación del CSIC, a cargo del Investigador  Luis Rivas. Es un péptido con actividad antimicrobiana que se aisló en la saliva humana y que el organismo podría utilizar como primera línea de defensa y que, al parecer, y lo decimos sin niguna confirmación clínica, podría  tener actividad anti leishmania.
Personalmente , nos creemos poco o nada estas supuestas bondades del producto, puesto que también se le han reportado actividad antifúngica y hay una frase en el trabajo del CSIC que nos llena de dudas. “ éste tipo de agentes  no entraría en contacto con la lesihmania”. Entonces: ¿cómo la mata?. Según ellos, “el péptido se acumularía en el interior de la mitocondria  del patógeno  y comprometería su abastecimiento energético, que dependen  en un 70 % de la actividad  mitocondrial”.


CONCLUSIONES

De los seis casos estudiados positivos para LV , cinco de ellos estaban también coinfectados con el VIH  y  tres de ellos  con el VHC.
Estos resultados están en la línea de otros trabajos (22) que establecen la fuerte correlación entre la LV y el VIH, hasta el punto de  que se pretende  considerar a la LV como enfermedad marcador de VIH.

 BIBLIOGRAFIA:
     
 (1)    F. Esquerdo Gómez Parasitología Tropical.  Ed Masson  1993 p 26-31

(2)            Soto J; Soto P “Miltefosina oral  para el tratamiento de la leishmaniasis”  Biomédica26 (suppl1) 207-17 ,2006
(3)            Macías Ja,Pineda JA,Gallardo Ja et al  “El impacto clínico  de la leishmaniasis visceral  sintomática sobre la infección  por VIH-1 Med. Clin. (Barc) 112:157 .1999
(4)            Pineda JA,Macías J,Morillas F et al  “Evidence  of increased risk  for Leishmania infantum infection among  HIV-seronegative  intravenous drug users from southern Spain” Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis, 20:354-357, 2001.
(5)            WHO. Leishmaniasis and leishmania/HIV co infections. Fact Sheet number 116. www.who.int/inf-fs/fact1116.html

 (6)      Laguna F, López-Vélez R,Pulido F et al.  “Treatment  of visceral leishmaniasis in HIV-infected patients: a randomized trial comparing meglumine antimoniate with amphotericin B” AIDS 13:1063-9. 1999
 (7)      A. Cascio et al. “Visceral leishmaniosis during pegylated interferon therapy for chronic hepatitis C:first report”Antiviral Therapy  10:695-696.
 (8) Pineda Ja,Martín-Sánchez J,Macías J, Morillas F “ Leishmnaia spp. Infection in intravenous drug users” Lancet 360:950-1. 2002
  (9) Cruz I, MoralesMa,Moguer I. et al.  “Leishmania in discarded syringes from intravenous drug users” Lancet 359:1124-25 . 2002.
 (10) Morillas F,Martín-Sánchez J, Acedo-Sánchez C et al “Leishmania infantum (Protozoa,Kinetoplastida):transmission from infected  patients to experimental animal under conditions that stimulate needle-sharing” Exp. Parasitol. 100:71-74. 2002.
 (11) Del Rosal T,Garcia M,Gonzalez C. “Fiebre  en el niño después de un viaje internacional”  Guia ABE Infecciones en Pediatría http://infodoctor.org/gipi/guia_abe/ de 26 de Enero del 2009.
 (12) Pacual I,Monasterio E,Gonzalez E. et al.Abdomen agudo en paciente VIH por leishmania visceral. Rev. Esp. Enferm, Dig. Vol 99(1)49-60. 2007.
 (13) ) F. Salomao de Medeiros, et al. “Alteraciones  hepáticas  en la leishmaniosis visceral (kala-azar) en niños: revisión sistemática de la literatura”. Acta Gastroenterol. Latinoam. Septiembre 2007.Vol 37(3)(:150-157.
 (14) Ziaaredin Ghorasi, Hassan Sultani “An Unusual case of Visceral leishmaniasis presenting with marked jaundice” Kuwait Medical Journal September 2003, 35(3):211-212.
 (15) M. Moreno-Presmanes et al. “Ulcera labial secundaria a leishmaniasis visceral en un paciente VIH-positivo” Med. Cutan Iber. Lat. Am. 2008;36(4);195-198.


 (16) . Dalgic “A case of visceral leishmaniasis misdiagnosed as autoimmune hepatitis” Turk J. Gastroenterol. 2005; 16(1):52-53.
 (17) P. Yazici et al. “Visceral leishmaniasis as a rare cause of granulomatosis hepatitis: a case report”. Türkiye Parazitoloji Dergisi, 2008.32(19:12-15.


  (18) Napoleon Gonzñález saldaña “Caso clínico de un niño con leishmaniasis” Revista de enfermedades infecciosas de pediatría. Vol.XXII (85) 32-35.


  (19) A. Celant et al. “Visceral leishmaniasis, systemic lupus erythematosus and acute hepatitis” Rheumatol. Int.(2008) 29:111-112.
  (20) ) S. Raina et al. “ Atypical preentation  of visceral leishmaniasis  from non-endemic region” Online Journal  of Health and Allies Sciences. (2010) ;9(2):13.
 
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 (21) Singh Dp,Goyal R,Singh RK et al. In search of an ideal test for diagnosis and prognosis of kala azar” J Health Popul Nutr. (2010) Jun28(3):281-5.
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HACHÍS: DROGA ARCAICA, Modernos receptores.

Lo que hicieron Rinaldi-Carmona es establecer la existencia de un “receptor” para los  derivados del cannabis.  Describieron dos tipos de sustancias:

a)      El  SR 141616 (antagonista).
b)      CP 55940 (agonista).

Parece obvio indicar que el agonista selectivo CP 55940  tiene poca utilidad terapéutica y sí como útil herramienta de investigación farmacológica. Es un potente compuesto bicíclico que mimetiza los efectos neurológicos. Más útil desde el punto de  vista clínico podría ser el SR 141616 el cual administrado a ratas de investigación (esperamos que ningún alto cargo se sienta aludido al hablar en términos genéricos de “ratas”) suprime el estado de abstinencia farmacológica (evidentemente para los receptores delta THC).

Para esta última sustancia se han postulado  dos receptores CB1 y CB2.
El CB1 estaría localizado en el gyrus dentatus, hipocampo y capas I y IV del córtex. Hablar de los CB1 presupone indefectiblemente citar al supuesto receptor endógeno: las Anandamidas, que serán unos ligandos endógenos similares a lo que son las endorfinas para el sistema opiáceo de receptores (los mu, kappa y delta). Si comparásemos los efectos entre el THC (tetrahidrocannabinol) y la Anandamida, éstas últimas tendrían efectos similares (antinocicepción, catalepsia, hipomotilidad e hipotermia), pero serían  más “débiles” (entre 4 y 20 veces menos potentes según autores, comparando la 4-metil Anandamida como el compuesto serie. De modo muy especial llamamos la atención de que el derivado del  THC hidroxilado en la posición 11 produce unos efectos muy similares a los llamados efectos “catalépticos” y de “amplia disminución de los movimientos extrapiramidales” producidos por los  THC.

Los receptores tipo CB2 estarían fundamentalmente a nivel del bazo y relacionados con la  notable caída de la actividad del sistema inmune del uso crónico del Cannabis. Se ha aislado en las Placas de Peyer y en la capa cortical de ganglios linfáticos de usuarios crónicos de Cannabis. Algunos investigan indican que la síntesis de estos compuestos estaría modulada por la presencia de un precursor de los fosfolípidos, en concreto el N-aracnodoil fosfatidil  etanol amina.

Prólogo Libro Dopaje, por el Dr. Antonio Iñiesta García.

Por
Prof. Antonio Iñiesta García
Jefe de Área de análisis del uso de los medicamentos.
Escuela Nacional de Sanidad. Instituto de Salud Carlos III, Madrid
Prof. Asoc. de Farmacología en la Universidad Complutense de Madrid

Prólogo.
Me ha pedido mi buen amigo el Dr. Juan Carlos López Corbalán un prólogo para su libro “¿HAY ALGO NUEVO EN  DOPAJE? Guía Farmacológica  de los productos dopantes”, ha sido inútil negarme a hacerlo, sobre todo porque él generosamente considera que sería un honor que lo hiciera.
 Juan Carlos, permitidme que le llame así, ha sido siempre una persona fuera de la norma, y en ésta afirmación no penséis que hay algo negativo, todo lo contrario, me refiero a una persona que no se ha conformado con lo establecido, don lo trillado, siempre ha estado buscando caminos y ámbitos en donde poder tener los grados de libertad suficientes como para poder aplicar sus energías y conocimientos y todo eso no en beneficio propio sino de los demás.
Podría decir desde mi perspectiva, un poco alejada, que no parece que le haya sido fácil encontrar ese ámbito, por esos si uno examina su currículo (Farmacéutico, Médico, convalidados los estudios  en EE.UU., licencia en Illinois, Nevada, convalidado el título en Suecia y numerosos cursos, oposiciones, especializaciones y diplomas), puede ver o intuir esa huida del encasillamiento, de los muros estrechos de lo establecido, esa búsqueda desesperada de un campo en que se sintiera a gusto con su trabajo, en que pudiera sentir el reconocimiento de la sociedad a su labor.
Si no me equivoco parece esto lo ha conseguido tratando sobre los temas del dopaje y lo que representa su conocimiento y detección para salvaguardar la salud de aquellos que como deportistas deberían ser los más próximo al “corpore sanum” y que paradójicamente y me imagino que solo en una pequeña proporción destruyen su salud y la confianza de los demás en el juego limpio.
Realmente sobre el dopaje sé muy poco, sólo tengo las referencias que pueden tener otros muchos producidas por las noticias de los medios de comunicación. Estos, en la lejanía, ya nos dejaron fuertes impresiones sobre las hormonas y similares que se utilizaban en la Europa del Este en la época soviética con los atletas para conseguir músculos y alcanzar batir record. Veíamos a las atletas con sus musculaturas que les daban un aspecto casi de sujetos de feria y a uno siempre le quedaba la duda de su supuesta procedencia femenina.
Quien no recuerda la pérdida de más de una medalla de oro, para aquellos que querían conseguir por medios no lícitos, ventajas sobre sus contrincantes. Hasta el fútbol también parece que llegó esta lacra y algún gran entrenador que en su tiempo fue un mito, parece que no tuvo ningún reparo en utilizarlo con sus jugadores par obtener éxitos para su equipo, aunque los jugadores pagaron de forma dramática el que les utilizaran para crear súper hombres. Incluso hoy, de forma incomprensiblemente peligrosa se llama crack a aquellos jugadores excepcionales que rompen los moldes, siendo así que crack es cocaína base vaporizada a una temperatura baja, y no sé si las connotaciones del adjetivo pretenden rememorar un comportamiento inducido por la droga.
Posteriormente en las carreras ciclistas, rara era la carrera en que no surgiera la noticia de a detección de alguna sustancia prohibida que acababa justamente con las expectativas de algunos de los mejores ciclistas. Recientemente hemos tenido algún caso que amenaza premios ganados,
Ciertos suplementos dietéticos, aparentemente inocentes, no son más que sencillas modificaciones químicas de esteroides anabólicos que en un plazo corto son explícitamente prohibidas por las autoridades deportivas. Sin olvidar que algunos medicamentos que requieren o no receta están incluidos dentro de los prohibidos.
Por tanto, ha sido el dopaje una práctica  no rara en el mundo del deporte y que me imagino que desde que se tomó en serio la luchas contra estas prácticas ha seguido una trayectoria cada vez más sofisticada, siempre tratando de estar por delante de las técnicas de detección.
El dopaje en el deporte, según la OMS, es un grave problema sanitario y está dentro del mandato de regulación de los medicamentos. Las Autoridades Sanitarias deben permanecer vigilantes y proporcionar los recursos necesarios para combatir dichas prácticas.
Me pregunto si algún día también sería razonable aplicar el concepto de dopaje a ciertos ejecutivos que pretenden conseguir agudeza, agresividad, y falta de sensación de cansancio, a través del uso de Cocaína y similares, y se debería de aplicar, como en el deporte la nulidad de los logros conseguidos con tan malas artes, o por lo menos la separación de cargos de responsabilidad de tales individuos, por que al final sus logros están fuera de la realidad, son un delirio y un peligro económico y social.
La ignorancia no es una excusa, y es una responsabilidad personal de los deportistas no utilizar estas sustancias y de las autoridades correspondientes permitir que se usen. De cualquier forma, conociendo las flaquezas humanas, la poca deportividad de que hacen gala algunos que quieren ser considerados los mejores  del deporte, las implicaciones del dinero y de la gloria, se puede afirmar que va a ser un problema permanente, en que la información, preparación, seguimiento y vigilancia, es la mejor vía para atajar el problema.
El título de la campaña de la Agencia Antidopaje y el Comité Olímpico de EE.UU., “Celebrar el valor del juego limpio”, es toda una declaración de los valores deportivos, juego limpio, respeto e integridad en los deportes.
Este libro puede ayudar en esta tarea y se lo recomiendo a todos aquellos que estén interesados en el tema, bien como especialistas o que quieran tener información suficiente y contrastada para avanzar en su conocimiento.
Madrid, noviembre 2005.
Prof. Antonio Iñiesta García
Jefe de Área de análisis del uso de los medicamentos.
Escuela Nacional de Sanidad. Instituto de Salud Carlos III, Madrid
Prof. Asoc. de Farmacología en la Universidad Complutense de Madrid

                   

                        Juan Carlos López Corbalán, Doctor en Farmacia y médico.
                       José María Esteban Fernández, Doctor en Farmacia
                       Juan Carlos Gil Sánchez. Doctor en Medicina.
                       Rafael Martínez-Barzanallana. Doctor en Ciencias Químicas.
                        Matías Lafuente Rodríguez, Licenciado en Derecho.

AVISO LEGAL
Los autores de éste libro quieren dejar muy claro que tienen una postura contraria al uso de sustancias dopantes en el deporte. La información contenida en éste libro no pretende bajo ningún concepto favorecer el uso de métodos o sustancias  que estén prohibidos o - más importante  aún - que sean peligrosos para la salud.
Nuestro Ordenamiento Jurídico (BOE número 282 de 24 de Noviembre de 1995: El vigente Código Penal) tipifica en sus Art. 359 a 376 los delitos contra la salud pública y además hay abundantes normas administrativas comentadas en este libro que prohíben el uso de determinadas sustancias en el deporte. Como bien decía Isócrates, la libertad es un concepto basado en la LIBRE elección y en la capacidad volitiva de las personas para discernir el Bien del Mal, lo prohibido de lo permitido. Por lo tanto, declinamos responsabilidad del mal uso de la información que aparezca en éste manual. De todas formas, se ha obviado dar información explícita de los medicamentos y procedimientos enmascaradores más sofisticados, aunque por motivos de marketing comercial habrá más de un  comprador que pudiera sentirse decepcionado de lo encriptada y oscurantista que está la información sensible de ser mal utilizada.